А. Повторное применение лекарственных веществ

При повторном введении лекарственных средств действие их может как возрастать, так и уменьшаться. Увеличение эффекта связано с их накоплением в организме или органах. Такое явление называется кумуляцией. Материальная кумуляция бывает, когда лекарственное вещество медленно выводится из организма и накапливается в нем в токсических количествах, по­этому очередное введение лекарственного средства должно прово­диться после его значительного выведения или разрушения.

Функциональная кумуляция, когда накапливает­ся эффект, а не вещество, т. е. поступает очередная доза лекарства, когда функция органа или системы еще не восстановилась от пер-вого введения. Так может быть, когда какой-нибудь антихолинэс­теразный препарат выведен из организма или разрушен, а количе­ство холинэстеразы еще не восстановилось до физиологического уровня. Тогда при повторном введении лекарства функция орга­нов увеличивается за пределы возможных физиологических коле­баний, т. е. наступает токсическое действие.

Снижение эффекта при повторном применении лекарств назы­вается привыканием, т. е. наступает толерантность к анальгетикам, слабительным и другим средствам. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и выведения, снижением чувствительности к веще­ству рецепторных образований или уменьшением накопления в ткани.

Одним из видов привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после разового введения, Например, эфедрин при частом повторном введении (через 10-20 мин) вызывает меньшее повышение кровяного дав­ления, нежели при первой инъекции.

К некоторым веществам (чаще нейротропным средствам) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется у людей непреодолимым стремлением к повторному

приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улуч­шения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при прекращении действия ранее вве­денного вещества.

Идиосинкразия - повышенная чувствительность к лекарствен­ным средствам. Это бывает после внутривенного введения мелким домашним животным препаратов йода, брома, некоторых антиби­отиков, а кошкам - фенолсодержащих веществ.

2.10. Действие лекарственных средств при комбинированном введении

В практических условиях нередко приходится вводить живот­ным не одно лекарственное вещество, а одновременно несколько, поскольку один препарат часто не обеспечивает должного эффек­та. Бывают случаи, когда он действует кратковременно или влияет не только положительно, но и побочно и т. д. Например, для по­лучения наркоза комбинируют мышечные релаксанты с ингаля­ционными или неингаляционными наркотическими веществами, местноанестезирующие с небольшими дозами миорелаксадаов и целый ряд других сочетаний. Издавна используют комбинирован­ное введение лекарственных веществ, обеспечивающих осмоти­ческое давление плазмы крови, а потому замещающих ее (раствор Рингераг-Локка), или средство, улучшающее пищеварение (искус­ственная карловарская соль); при стенокардии сердца часто при­меняют смеси сердечных, седативных и спазмолитических средств (капли Вотчала).

Комбинацию двух и более однотипно действующих веществ называют синергизмом. Если они действуют в одном направлении, в результате чего наблюдается более выраженный эффект, чем при назначении каждого из них в отдельности, и на одну и ту же сис­тему, говорят о п р я м ом с и не р г и з м е (действие расти­тельных вяжущих и соединений висмута в кишечнике или снот­ворных и неингаляционных наркотических веществ). Непря­мой (к о с в е н ный) синергизм - когда вещества дей­ствуют в одном направлении, но на разные системы (расширение зрачка растворами атропина и адреналина).

Если при введении двух лекарственных веществ фармакологи­ческий эффект выше ожидаемого, то такое явление называют по­ тенцированием (потенцирование нейролептика аминазина и неин­галяционного наркотического вещества хлоралгидрата при приме­нении в малых дозах).

Антагонизм - противоположное действие двух или нескольких веществ, когда одно вещество устраняет действие другого. Он мо­жет быть физическим, химическим и физиологическим (прямым и косвенным).

Физический антагонизм -когда одно вещество, введенное в организм, создаст физическое препятствие для дей­ствия другого средства. Так, раствор адреналина, введенный под кожу или другим путем, суживает сосуды и таким образом препят­ствует всасыванию других веществ; активированный уголь, адсор­бируя токсические вещества в желудочно-кишечном тракте, пре­пятствует всасыванию их в кровь.

Химический антагонизм - когда лекарство вступа­ет в реакцию с другим, в результате образуется вещество, не обла­дающее фармакологической активностью. На этом основано дей­ствие антидотов. Например, кислоты нейтрализуются щелочами, соединения тяжелых металлов - раствором унитиола или тетаци-на кальция или другими веществами.

Однако наиболее часто возможен физиологический антагонизм, т. е. противоположное действие на одни и те же физиологические системы организма. При этом бывает прямой и косвенный (непрямой) антагонизм. Пряной антагонизм, когда два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему (си­напсы и т. д.) или органы. Например, раствор атропина расширяет зрачок, а пилокарпин суживает, или первое вещество расслабляет гладкие мышцы кишечника, а второе сокращает их. Происходит это потому, что оба вещества действуют в области окончаний холинергических нервов (на постсинаптическую мембрану хо­линергических синапсов) диаметрально противоположно, поэто­му и функция иннервируемой круговой мышцы радужной обо­лочки глаза меняется по-разному. Или, например, стимуляторы ЦНС и наркотические вещества действуют неодинаково - одни возбуждают ЦНС, другие угнетают ее. Это обстоятельство и ис­пользуют в ветеринарной практике при передозировке тех или иных веществ.

Когда два вещества вызывают противоположный эффект в функции органа, действуя на разные нервные структуры или фер­менты, то тогда проявляется косвенный антагонизм. Например, зрачок суживается после нанесения на роговицу глаза карбахолина (действует на холинергические синапсы в круговой мышце радужной оболочки глаза, что приводит к ее сокращен нию - миоз), а адреналин (действует в области окончаний адре-нергических нервных окончаний, расположенных в радиальных мышцах радужки подобно их возбуждению) вызывает расшире­ние зрачка.

В клинической практике лечение пациента редко ограничивается однократным приемом лекарства. При повторном применении препаратов фармакологический эффект может нарастать или снижаться в связи с изменением чувствительности рецепторов к ним или изменением фармакокинетики. Нарастание специфического фармакологического действия при повторных введениях одного и того же лекарственного вещества называют кумуляцией. При материальной кумуляции нарастание эффекта обусловлено постоянным повышением концентрации препарата в крови и тканях из-за медленного его метаболизма и выведения. Это может быть причиной появления токсических эффектов при повторном применении терапевтических доз препарата. Опасность материальной кумуляции возрастает при нарушении функции печени и почек. Например, сердечные гликозиды группы наперстянки применяют для лечения сердечной недостаточности, которая нередко сопровождается патологией печени. В этих условиях биотрансформация препаратов замедляется и проявляется материальная кумуляция: сначала нарастание терапевтического эффекта, затем интоксикация Для предотвращения кумуляции необходимо проводить коррекцию доз (снижать) и интервалов между приемами препарата (увеличивать).

При функциональной кумуляции лекарство вызывает в организме труднообратимые или необратимые изменения, сохраняется следовая реакция, в результате повторное введение препарата может усилить эти изменения. Возникает скачкообразное усиление эффекта, хотя концентрация лекарства в крови и клетках соответствует вводимой дозе. Примером такого вида кумуляции может служить действие этилового спирта на больных алкоголизмом : синдром "белой горячки " может развиться от "обычной" дозы спирта, дипсомания (неодолимая тяга к алкоголю) провоцируется малой дозой алкоголя. Функциональная кумуляция сохраняется иногда пожизненно.

К лекарствам организм при первичном контакте может сенсибилизироваться, и тогда повторное их введение вызовет аллергические реакции (от греческого allos - другой, не специфический, ergon - действие), свидетельствующие об иммунологической несовместимости организма пациента с определенной группой химических веществ. Препараты такой структуры пациенту назначать опасно.

При повторном введении лекарств может наблюдаться и снижение специфического эффекта. Быстро возникающее (и также быстро исчезающее) понижение чувствительности организма к лекарству может быть обусловлено истощением метаболита, субстрата, через который оно реализует свой эффект - это явление называется тахифилаксией (от греческого tachys -быстрый, phylaxis -охрана). Она возникает к некоторым сосудосуживающим средствам (например, эфедрин), дыхательным аналептикам из группы Н-холиномиметиков (например, цититон). Первоначальный эффект восстановится, когда нормализуется уровень биосубстрата, с которым лекарство образует комплекс.

Ко многим лекарствам (снотворным , болеутоляющим , слабительным) при повторном применении развивается привыкание или толерантность (устойчивость). В этом случае повторное назначение терапевтических доз дает все меньший эффект. Наиболее вероятная причина - изменения фармакокинетики: уменьшение всасывания, увеличение скорости биотрансформации (индукции ферментов) и выведения. Для получения первоначального эффекта необходимо повысить дозу.

Длительное применение препаратов, действующих на центральную нервную систему и вызывающих эйфорию (эу - хорошо, фора - чувствую). может сопровождаться развитием лекарственной зависимости. Отмена препарата приводит к состоянию абстиненции (синдром "лишения"), поскольку при повторном контакте препарат, вызывающий зависимость, вероятно, включается в метаболизм нервной ткани. Различают психическую и физическую зависимость. При психической лекарственной зависимости отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт и желание принять препарат становится самоцелью. При физической лекарственной зависимости наряду с психическими изменениями наблюдается нарушение функции различных органов и систем. Тяжелое состояние (абстиненция), развивающееся у пациента, не получающего соответствующий наркотик, заставляет его принимать лекарство уже не в соответствии с его истинным назначением. Причем параллельно с лекарственной зависимостью часто развивается привыкание (толерантность), и для снятия абстиненции требуются все большие дозы наркотика. С увеличением дозы усугубляется и последующий абстинентный синдром, усиливаются нарушения психических и соматических функций, развиваются хроническое отравление организма и моральная деградация личности.

В результате длительного применения лекарственных средств может происходить усиление или ослабление эффекта.

Усиление эффекта ряда препаратов связано с их способностью к кумуляции.

Материальная кумуляция - накопление лекарственного вещества. Это свойство имеют препараты, медленно выводятся из организма или прочно связываются в организме (например, препарат наперстянки - дигитоксин).

Функциональная кумуляция - это "накопление" эффекта, а не вещества (например, вследствие злоупотребления алкоголем - изменения функций ЦНС).

Толерантность (привыкание) - это снижение эффективности препарата при повторных применений (например, анальгетики, антигипертензивные, снотворные и т.д.). Это может быть связано с уменьшением скорости всасывания вещества, увеличением скорости ее инактивации и усилением выделения из организма.

Тахифилаксия - толерантность, что возникает очень быстро (например, эфедрин при повторных вводов с интервалом 10-20 мин оказывает менее выраженное гипертензивную действие).

Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств - это изменение фармакологического эффекта при одновременном или последовательного их применения. В зависимости от окончательного результата различают:

- Синергизм - комбинированное действие двух лекарственных средств или более в одном направлении, что проявляется усилением эффекта;

- Синергизм по типу суммирования - это когда эффект комбинации препаратов равен сумме эффектов каждого из компонентов (фуросемид + урегит при сердечной недостаточности);

- Синергизм по типу потенцирования - окончательный эффект комбинации препаратов значительный от суммы эффектов каждого из препаратов (преднизолон + норадреналин в случае шока, преднизолон + эуфиллин при астматическом статусе);

- Антагонизм - взаимодействие лекарственных средств, что приводит к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких лекарственных веществ. Антагонизм имеет клиническое значение при отравлениях.

Несовместимость лекарств

Выделяют следующие виды несовместимости:

- Фармацевтическую - происходит за пределами организма. К несовместимости вне организма можно отнести:

Смешивание различных лекарственных веществ в одном шприце;

Адсорбция лекарственного средства на поверхности пластмассы. Это может быть при медленном введении разбавленных растворов;

Нестабильные инфузионные растворы. Перед тем как смешивать растворы для инфузий, следует обратить внимание на рекомендации производителя лекарственного препарата.

- Фармакокинетическое. К ней относятся:

Влияние резорбции (всасывания). При энтеральном пути комбинированное применение лекарств может быть несовместимым. Такие адсорбенты, как уголь активированный, антациды, уменьшают резорбцию лекарственных средств, поэтому их следует употреблять отдельно с интервалом 3 ч. Препараты железа, тетрациклин не следует принимать вместе с молочными продуктами;

Взаимодействие при метаболизме лекарственных средств. При комбинированном применении лекарств следует учитывать, что ингибирование (подавление) синтеза ферментов способна снизить метаболизм определенных препаратов, а индукция - усилить;

Взаимодействие при выводе лекарственных средств. Почки являются важным органом для вывода препаратов, поэтому при почечной недостаточности следует ожидать взаимодействия лекарственных средств. Определенные препараты могут препятствовать выведению других. Например, фуросемид снижает выделение гентамицин;

- Фармакодинамическом. К ней относятся:

Конкуренция за рецепторы. Так, М-холиномиметические средства (возбуждают М-холинорецепторы) применяют для лечения глаукомы и они несовместимы с М-холинолитические препараты (блокируют М-холл инорецепторы), которые назначают как спазмолитические;

На уровне механизма действия. Антикоагулянты непрямого действия, тормозят синтез факторов свертывания крови, несовместимые с некоторыми противозачаточными средствами (активируют синтез свертывания крови).

При длительном применении ЛС его действие может ослабляться или усиливаться. Снижение фармакологической эффективности ЛС при повторных приемах обозначают как привыкание (толерантность (от лат.tolerantia - терпение)), а быстрое привыкание (до 1 суток) - тахифилаксия (эфедрин). Она может быть связана с истощением запасов медиаторов, уменьшением количества рецепторов или снижением их чувствительности. Чтобы получить прежний эффект, необходимо увеличить дозу. Привыкание характерно для многих ЛС - нейролептиков, слабительных, гипотензивных и др. Необходимо делать перерывы в лечении или менять ЛС.

Разновидностью привыкания является лекарственная зависимость (пристрастие). Лекарственная зависимость - состояние психическое, а иногда даже физическое, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать лекарственное средство, для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без его приема. При каждом приеме требуется повышение дозы лекарственного средства для того, чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Чаще всего она развивается к веществам, действующим на ЦНС и вызывающим состояние эйфории: безотчетное благополучие, повышение настроения, приятные ощущения (наркотические анальгетики, транквилизаторы, снотворные и некоторые другие) и характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему ЛС. При прекращении приема таких веществ возникает абстинентный синдром (от лат. abstinentia - воздержание) или явление лишения - тошнота, рвота, боли, судороги, тремор и др. Болезненное пристрастие (наркомания, алкоголизм, курение) - социальная и медицинская проблема.

Усиление действия при повторном введении ЛС - кумуляция (от лат. сumulacio - увеличение, скопление). Она связана с накоплением лекарственного вещества в организме и усилением ответной реакции. Связано это с тем, что некоторые вещества (например, сердечные гликозиды) медленно инактивируются в печени и медленно выводятся (материальная кумуляция). Учитывая это, проводят курсовое лечение, постепенно снижая дозу. При хроническом алкоголизме наблюдается функциональная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество.

Синдром отмены - тяжелый, иногда с плохим прогнозом, симптомокомплекс, развивающийся при внезапном прекращении приема ЛС или резком снижении его дозы после длительной предшествующей терапии. Ткани организма привыкают к высокому уровню ЛС и на его отмену реагируют вспышкой нежелательных реакций (-адреноблокаторы, глюкокортикоиды и др.).

Комбинированное действие лекарственных средств.

При одновременном назначении нескольких ЛС возможно усиление или ослабление действия.

Усиление фармакологического эффекта называется синергизмом (от греч. synergos - действующие вместе), когда лекарственные средства действуют в одном направлении.

Различают аддитивный (от лат. additio - прибавление) - суммирующий синергизм (Р1+Р2=Р1Р2) и потенцирующий (Р1+Р2<Р1Р2). Аддитивным синергизмом обладают вещества с одинаковым механизмом действия, а потенцированным - с различными механизмами, что дает наиболее сильный суммарный эффект. Этот синергизм в основном и используется при создании комбинированных ЛС («Беродуал», «Адельфан», «Капозид» и др.) для получения большего терапевтического эффекта, для уменьшения побочного отрицательного действия отдельных ЛС.

Ослабление действия веществ при совместном применении называется антагонизмом. (от греч. аntagonisma - борьба, соперничество). Различают несколько разновидностей антагонизма, обусловленных различиями в механизме действия веществ-антагонистов. Например, функциональный антагонизм зависит от изменений функции органов в противоположных направлениях (торможение или возбуждение). Такой антагонизм может быть прямым или косвенным. Конкурентный антагонизм возникает между соединениями сходной химической структуры за «захват» одних и тех же рецепторов. Химический антагонизм обусловлен химической реакцией нейтрализации между веществами. Такие вещества называют антидотами (противоядиями). Явление антагонизма используется для оказания помощи при отравлениях.

Антагонизм ЛС является наиболее частой причиной лекарственной несовместимости.

Несовместимость лекарственных веществ.

В зависимости от характера изменений, возникающих при комбинации лекарственных веществ, различают физическую, химическую и фармакологическую несовместимость.

Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, адсорбцией или коагуляцией действующих начал и т.д. В результате утрачивается фармакотерапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарства, изменяются свойства и внешний вид лекарственной формы.

Химическая несовместимость возникает вследствие химической реакции (окисление, восстановление, и т.д.) между веществами. При этом также утрачивается терапевтическое значение лекарственных композиций либо изменяется ее эффект, причем вновь образованные соединения могут оказаться токсичными.

Фармакологическая несовместимость возникает при применении двух или нескольких веществ, изменяющих деятельность тканей и органов в противоположных направлениях. В случае фармакологической несовместимости комбинированное применение веществ проявляется отрицательными эффектами. Например, введение адреналина на фоне ряда средств для ингаляционного наркоза (фторотан) вызывает аритмии сердца. Нейролептики (аминазин и др.) резко усиливают действие снотворных средств и спирта этилового, что может привести к развитию токсических эффектов. Назначение ингибиторов МАО с адреномиметиками может быть причиной гипертонического криза.