Н холинергические средства. Отравление антихолинэстеразными препаратами
|
| H N - XP |
|
|
|
|
Рис.4.1. Общая схема соматической и вегетативной нервной системы
По морфологическим признакам вегетативная нервная система подразделяется на симпатическую нервную систему и парасимпатическую нервную систему (рис.4.2.), а по образующимся в синапсах медиаторам на адренергическую и холинергическую. Соответственно медиатором адренергических нервов служит норадреналин (НА) и адреналин (Адр) , а холинергических – ацетилхолин (АХ) . В центральной нервной системе медиаторную функцию осуществляют ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) и др.
Эфферентный путь парасимпатической нервной системы (ПСНС) исходит из двух нейрональных центров – краниального и сакрального отделов. Краниальные ядры находятся в среднем и продолговатом мозге в составе черепно-мозговых нервов – III, VII, IX и X пар. Сакральные вегетативные нейроны парасимпатической нервной системы берут свое начало из боковых рогов серого вещества нижнего отдела спинного мозга. Из этих центров отходят к ганглиям длинные преганглионарные волокна. Сами парасимпатические ганглии расположены непосредственно в органах и от них отходят короткие постганглионарные волокна.
Центры симпатической нервной системы (СНС) расположены в боковых рогах серого вещества тораколюмбального отдела спиного мозга. Ганглии симпатической нервной системы расположены после выхода из нервного ствола спинного мозга и их называют двухсторонние паравертебральные ганглии, однако медиатором для них является ацетилхолин . Преганглионарные волокна симпатической нервной системы короткие, а постганглионарные длинные и оканчиваются в органах, где их медиатором является норадреналин. Дополнительным медиатором симпатической нервной системы является адреналин, выделяющийся из мозгового слоя надпочечников в кровь при стрессовых состояниях. В иннервации внутренних органов участвуют и другие биологические активные системы - дофаминергические, серотонинергические и пуринергические, а также субстанция Р, нейропептид V и VIР (вазоактивный интесинальный пептид) и окись азота.
Рис. 4.2. Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов (красным цветом изображена симпатическая нервная система, синим - парасимпатическая; связи между корковыми и подкорковыми центрами и образованиями спинного мозга обозначены пунктиром):
1 и 2 - корковые и подкорковые центры; 3 - глазодвигательный нерв; 4 - лицевой нерв; 5 - языкоглоточный нерв; 6 - блуждающий нерв; 7 - верхний шейный симпатический узел; 8 - звездчатый узел; 9 - узлы (ганглии) симпатического ствола; 10 - симпатические нервные волокна (вегетативные ветви) спинномозговых нервов; 11 - чревное (солнечное) сплетение; 12 - верхний брыжеечный узел; 13 - нижний брыжеечный узел; 14 - подчревное сплетение; 15 - крестцовое парасимпатическое ядро спинного мозга; 16 - тазовый внутренносный нерв; 17 - подчревный нерв; 18 - прямая кишка; 19 - матка; 20 - мочевой пузырь; 21 - тонкая кишка; 22 - толстая кишка; 23 - желудок; 24 - селезенка; 25 - печень; 26 - сердце; 27 - легкое; 28 - пищевод; 29 - гортань; 30 - глотка; 31 и 32 - слюнные железы; 33 - язык; 34 - околоушная слюнная железа; 35 - глазное яблоко; 36 - слезная железа; 37 - ресничный узел; 38 - крылонебный узел; 39 - ушной узел; 40 - подчелюстной узел.
Холинергические средства или «Средства, влияющие на окончания чувствительных нервных волокон в холинергических синапсах» относятся к «Средствам, влияющим на эфферетную иннервацию», т.е. сигналы идут из центральной нервной системы к исполнительным органам (рис.4.3.).
Рис. 4.3. Схема парасимпатической иннервации
Холинергические нервные структуры обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам и ядам. В связи с этим холинергические синапсы и рецеторы делятся на М (чувствительные к яду мускарину из гриба мухомора) и Н (к никотину из листа табака).
К мускариночувствительным холинорецепторам (в дальнейшем как М-холинорецепторы) относятся – постсинаптические мембраны клеток эффекторных органов у окончаний парасимпатического нервного волокна, на нейронах вегетативных ганглиев парасимпатической нервной системы, а также в центральной нервной системе, а именно в коре головного мозга и ретикулярной формации.
Выделяют 5 видов М-холинорецепторов:
М 1 -холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в центральной нервной системе),
М 2 -холинорецепторы (в сердце),
М 3 -холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве эндокринных желез),
М 4 -холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, центральной нервной системе)
М 5 -холинорецепторы (в центральной нервной системе, слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).
При возбуждении М-холинорецепторов развиваются такие эффекты:
Как сокращение ресничной мышцы, миоз, снижение внутриглазного давления,
Активация перистальтики желудка и кишечника,
Стимуляция секреции слезных, слюнных желудочных и поджелудочных желез,
Сокращение гладких мышц бронхов и мочевого пузыря,
Брадикардия, уменьшение сердечного выброса, гипотензия,
Десинхронизация электроэнцефалограммы.
К никотиночувствительным холинорецепторам (в дальнейшем как Н-холинорецепторы) относятся ганглионарные нейроны у окончаний всех преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервной систем, мозговой слой надпочечника, в синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (нейрогипофизе или задней доле гипофиза).
При возбуждении Н-холинорецепторов происходит возникновение потенциала действия в концевых пластинках и в ганглиях, стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров, высвобождение катехоламинов.
Чувствительность Н-холинорецепторов к разным веществам неодинакова. Так, Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев нейронального типа существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) и нервно-мышечной передачи (миорелаксантами).
Этапы передачи нервного импульса:
1. Синтез и депонирование в пресинаптическом волокне
2. Включение механизма освобождения медиатора в синаптическую щель
3. Взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны
4. Включение механизма сопряжения активированных рецепторов постсинаптической мембраны с обменом и функциями клетки
5. Ферментная инактивация медиатора или его реабсорбция в пресинаптических окончаниях и восстановление исходного состояния клетки.
Механизм передачи нервного импульса в холинергических синапсах:
1. В пресинаптическом волокне происходит синтез и депонирование медиатора. Для синтеза АХ необходима активность фермента холинацетилазы и большого количества аминокислоты холина. Увеличение содержания холина происходит после прихода рабочего импульса и в присутствии холинацетилазы синтезируется медиатор (рис. 4.4).
Медиатор, который синтезируется в ретикулах, соединяется с белком, с АТФ – данные компоненты являются защитой медиатора от действия ферментов, которые могут его разрушить.
2. В пресинаптической мембране существуют каналы, к которым изнутри обратимо подходят везикулы с медиатором. После появления рабочего импульса в клетку входят ионы Na, которые увлекают за собой ионы К, который попав в клетку, захватывается белком – кальмодулином и приносится к ферменту, который расположен на сократительных элементах клетки. Этим ферментом является Са-зависимая АТФ-аза (фосфатаза). Под влиянием Са активность фермента увеличивается, а функция этого фермента сводится к деформированию АТФ. При деформации АТФ выделяется энергия, которая идет на сокращение актиновых и миозиновых нитей, везикулы сокращаются и медиатор выходит в синаптическую щель (рис.4.5).
3. В постсинаптической мембране есть рецепторы, с которыми реагирует медиатор. Это взаимодействие основано на электросилах: у медиатора, который поступает на постсинаптическую мембрану, есть положительный заряд (катионная головка). Рецептор имеет анионный центр, представленный карбонильными белками и имеющий отрицательный заряд. При передаче импульса медиатор и рецептор взаимно подстраиваются друг к другу и при наличии разности зарядов взаимодействуют друг с другом.
4. После взаимодействия медиатора и рецептора идет ответная реакция со стороны рабочих органов, эта реакция может быть или положительной или отрицательной, при действии одного и того же медиатора. Например, АХ резко возбуждает перистальтику кишечника и может быть диарея, т.е. один и тот же медиатор может вызывать различные эффекты. Если будет усиление ответной реакции – будет вхождение Na, Са, повышение внутриклеточной активности. Са является биокатализатором обменных процессов в клетке. При торможении – в клетке открываются каналы для Cl, и в клетку входит Cl, вместо деполяризации развивается суперполяризация – отсутствие возможности передачи импульса, одновременно включаются насосы, которые выводят из клетки Na и Са.
5. 75% АХ уходит из синаптической щели и не разрушается ацетилхолинэстеразой (АХЭ), а разрушается в крови (бутирилхолинэстеразой) – это объясняет кратковременность действия медиатора. При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).
Рис. 4.4. Метаболизм ацетилхолина
Рис.4.5. Холинергические синапсы
Вещества, действующие на холинергическую систему, делятся на стимулирующие и угнетающие типы действия. И таким образом, они подразделяются на следующие группы:
1. М,-Н – холиномиметики (антихолинэстеразные средства)
2. М-холиномиметики
3. Н-холиномиметики
4. М-холинолитики
5. Холинолитики (ганглиоблокаторы и миорелаксанты)
8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и а н т и х о л и н э с т е р а з н ы е с р е д с т в а, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.
8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы ней- ронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м),
различающиеся по локализации (табл. 8-1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н м -холинорецепторы скелетных мышц, - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики). Классификация холиномиметико в М-холиномиметики: мускарин**, пилокарпин, ацеклидин Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон*), лобелин. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин*).
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М 1 , М 2 , М 3 , М 4 , М 5). Наиболее под- робно изучены М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8-1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.
Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с G i -белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са 2+ поступает в клетку во время деполяризации мембраны. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8-1). Кроме того, при стимуляции М 2 -холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит
к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов. М 2 -холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синап- тическую щель.
М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
М 1 -холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8-1.
Прототип М-холиномиметиков - алкалоид мускарин, содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, при- веденных в табл. 8-1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и пото- отделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардию и снижение АД,
Таблица 8-1
Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
спастические боли в животе, диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
П и л о к а р п и н - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8-1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда в небольших дозах (5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген**). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза). Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8-2).
Рис. 8-2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которо-
го регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давле- ния, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). Также он вызывает сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. При этой форме глаукомы имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу. Сокращение цилиарной мыщцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называют спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.
При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин - синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8-1).
Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
Бетанехол** - также синтетический М-холиномиметик, применяемый при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре это - гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
Н и к о т и н - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъектив-
ные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t 1/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, а затем тахикардию, повышение АД, сначала одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основная мера помощи - искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работос- пособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.
Лобелин - алкалоид растения Lobelia inflata, третичный амин. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»* и «Лобесил»*, которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон* (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М-, Н-холиномиметики
Ацетилхолин - медиатор, который передает возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холи- норецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида * . При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (нико- тиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин - четвертичное аммониевое соединение и поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие, которое продолжается всего несколько минут.
Ацетилхолин применяют только местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях. Для этих целей используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид * .
Карбахол (карбахолин*) - аналог ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно использовать при глаукоме.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Пилокарпина гидрохлорид
Ацеклидин
N -ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ДЫХАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЕПТИКИ
Лобелина гидрохлорид
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКОТИНОМАНИИ
Анабазина хлорид Табекс
М и N -ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Ацетилхолин
Карбахолин (полусинтетический аналог с более продолжительным действием)
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ НЕОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ
Прозерин Фосфакол
Галантамина гидробромид Армин
Физостигмина салицилат Пирофос
Убретид=Дистигмин бромид Хлорофтальм
М-ХОЛИНОЛИТИКИ
Атропина сульфат
Гоматропина гидробромид с метилцеллюлозой (длительного действия)
Платифиллина гидротартрат
Скополамина гидробромид
Аэрон (содержит скополамин и гиосциамин)
М -ХОЛИНОЛИТИКИ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Атровент=Ипратропий бромид (аэрозоль для ингаляций, бронхолитик)
М 1-ХОЛИНОЛИТИКИ
Гастроцепин=Пирнензепин
Пирфиний бромид=Риабал детский
Телензепин
М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
Циклодол
Тропацин
М -ХОЛИНОЛИТИКИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
Тропикамид (глазные капли) Цикломед (глазные капли)
N-ХОЛИНОЛИТИКИ
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АМИНЫ ТРЕТИЧНЫЕ АМИНЫ
Бензогексоний Пахикарпина гидройодид
Пентамин Пирилен
Димеколин Темехин
Гигроний
МИОРЕЛАКСАНТЫ
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ
Тубокурарин-хлорид Дитилин Диоксоний
Диплацин
Анатруксоний
М и N-ХОЛИНОЛИТИКИ См. М-Холинолитики центрального действия
ВЕГЕТАТИВНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Нервная система : Афферентная часть Эфферентная часть
Соматический отдел (контролируется сознанием)
Вегетативный отдел (автономный):
Симпатическая нервная система
Парасимпатическая нервная система
СИНАПС – контакт, который устанавливают нейроны.
Синапс состоит из: пресинаптической части (окончание аксона, передающее сигнал),
синаптической щели,
постсинаптической части (клетка, воспринимающая сигнал).
Классификация синапсов:
по местоположению нейро-мышечные, нейро-нейрональные
по характеру действия возбуждающие, тормозящие
по способу передачи сигнала электрические, химические, смешанные.
Медиаторы – особые химические вещества, обеспечивающие передачу импульсов в синапсе.
важные: - ацетилхолин
Норадреналин
менее значимая роль: - серотонин
Дофамин
Гамма-амномасляная кислота
в ЦНС важная роль: - ацетилхолин, норадреналин, дофамин, сертонин, глутаминовая кислота,
аспарагиновая кислота, энкефалины, эндорфины.
Химическая передача нервного импульса – несколько этапов.
1. Синтез медиатора.
2. Депонирование в пресинаптическом окончании.
3. Высвобождение в синаптическую щель.
4. Взаимодействие медиатора с рецептором.
5. Инактивация медиатора, Обратный захват пресинаптическим окончанием.
Синапсы: Холинергические, Адренергические и т.д.
Все органы имеют двойную иннервацию: симпатическая и парасимпатическая.
Распределение холинергических и адренергических структур.
Холинергические структуры: Адренергические структуры:
Соматические двигательные нервы
в поперечно-полосатых мышцах
Все симпатические и парасимпатические
преганглионарные волокна
Холиномиметики – вещества, возбуждающие холинорецепторы.
Холинолитики – вещества, блокирующие передачу импульсов в холинергических синапсах.
Холинергический синапс.
1. Синтез ацетилхолина из холина и ацетил-коэнзима А в присутствии холинацетилазы.
2. Депонирование в пресинаптическом окончании.
Прочно связанный пул – не готовый к немедленному высвобождению.
Мобилизационный пул - не готовый к немедленному высвобождению, но способный к быстрой мобилизации.
Горячий пул – готовый к немедленному высвобождению.
3. При поступлении импульса в пресинаптические окончания - выброс медиатора.
4. Холинорецепторы – сложный гликопротеиновый комплекс, активная часть – белок.
Взаимодействие ацетилхолина с рецептором обусловлено их физико-химическим родством.
М-холинорецепторы (мускариночувствительные) – М1, М2.
N-холинорецепторы (никотиночувствительные).
5. Инактивация медиатора – с помощью фермента ацетилхолинэстеразы –
расщепление на холин и ацетат.
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
Оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы.
Локализация М-холинорецепторов
Постганглионарные парасимпатические нервные окончания.
Часть рецепторов - в постганглионарных симпатических окончаниях (гладкие мышцы, железистая ткань)
Имитируют раздражение парасимпатических нервов (поскольку их действие направлено на органы, получающие парасимпатическую иннервацию).
ЭФФЕКТЫ
Влияние на сердце:
Действие направлено на синусный и атриовентрикулярный узлы проводящей системы сердца.
Кардиальные ветви вагуса иннервируют в основномсинусный и атриовентрикулярный узлы сердца (мышца желудочков парасимпатических волокон не получает).
При введении М-холиномиметиков:
1. Замедление проводимости, урежение ЧСС - замедляется работа сердца .
Возможна внезапная остановка сердца при внутривенном введении.
2. Расширение сосудов вследствие возбуждения холинорецепторов сосудов скелетных мышц,
секреции клетками эндотелия сосудов миорелаксирующего фактора- это приводит к гипотонии .
Влияние на ЖКТ:
Повышают тонус и возбуждают перистальтику кишечника (в большей мере тонкого), одновременно расслабляют сфинктеры пищеварительного канала - устраняется атония кишечника .
Влияние на мочевой пузырь:
Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря, расслабление сфинктера устраняется атония мочевого пузыря.
Влияние на глаз:
В передней камере глаза находятся 3 мышцы: круговая и радиальная мышцы радужки и цилиарная
1) Сужение зрачков (миоз).
За счет сокращения круговой мышцы радужки .
2) Снижение внутриглазного давления.
При сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры.
Это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза (фонтановы пространства=трабекулярная сеть, шлеммов канал и вены глазного яблока).
3) Вызывают спазм аккомодации.
Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику.
Хрусталик приобретает более выпуклую форму.
Глаз устанавливается на близкое видение.
Влияние на бронхи:
Сужение бронхов и повышение секреции брохиальных желёз - спазм бронхов.
Влияние на железы:
Усиление секреции желез.
Влияние на желчный пузырь:
Увеличение тонуса.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
1. Глаукома. Применяют пилокарпина гидрохлорид .
2-4 раза в сутки 1-2% раствор капли, мазь, глазные пленки на ночь за нижнее веко.
Действие ацеклидина более кратковременное.
2. Атонии и парезы кишечника и мочевого пузыря. Применяют ацеклидин .
Дает меньше побочных эффектов.Подкожно по 1-2 мл 0,2% раствор, при необходимости - повторно через 30 минут.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Бронхоспазм, понижение АД, тяжелые заболевания сердца, беременность, эпилепсия.
Эти эффекты предупреждаются или снимаются атропином.
N -ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ЛОКАЛИЗАЦИЯ N -ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
Ганглии парасимпатической и симпатической нервной системы.
Хромаффинная ткань надпочечников.
Бифуркация сонной артерии.
(Бифуркация - разделение трубчатого органа на 2 ветви примерно одинакового калибра).
Скелетные мышцы.
Холинорецепторы каротидных клубочков, вегетативные ганглии
отличаются большей чувствительностью.
СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ РЕФЛЕКТОРНОГО ТИПА
Вводятся только внутривенно.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Способны возбуждать хеморецепторы сосудов вследствие чего:
1. Стимуляция дыхания рефлекторного типа.
Стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении).
При внутривенном введении для активации дыхательного центра нужны минимальные дозы ,
при подкожном или внутримышечном - дозировку увеличивают в 10-20 раз.
При этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги,
активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца .
2. Стимуляция сердечно-сосудистой деятельности.
ПРИМЕНЕНИЕ: Сейчас ограничено.
При шоке, асфиксии новорожденных (при сохранении возбудимости дыхательного центра).
При остановке дыхания (из-за травмы, при операциях).
При коллаптоидных состояниях.
При инфекционных заболеваниях с угнетением дыхания и кроветворения.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Гипертония, кровотечения, отек легких.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
Цититон.
Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхание.
Одновременно повышает артериальное давление, что отличает его от лобелина.
Цитизин входит в состав таблеток «Табекс» , облегчают отвыкание от курения.
Лобелина гидрохлорид.
Алкалоид из растения или получают синтетически.
Возбуждает центр блуждающего нерва, что приводит к понижению АД.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ
По схеме, с постепенным уменьшением дозы.
Анабазин - таблетки внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка.
Табекс - содержит алкалоид цитизин.
Лобесил - содержит алкалоид лобелин.
Никоретте – содержит никотин.
ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости,
жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка.
До полного отказа от курения требуется 3 месяца с постепенным снижением дозы.
Никотин
- Алкалоид, содержащийся в листьях табака. Поступает в организм в процессе курения.
1.
Он приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функций ЦНС
.
Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры
бронхов, повышению секреции бронхиальных желез и развитию патологии органов дыхания
(бронхиты, пневмонии, астма).
Стимуляция мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев приводит к
сужению периферических сосудов (что нарушает кровоснабжение многих органов и тканей).
Активация парасимпатических ганглиев повышает секрецию кислого желудочного сока
(агрессивное влияние на слизистую желудка и 12-перстной кишки).
В ЦНС никотин неодинаково влияет на освобождение и содержание АХ,НА, серотонина и др.
медиаторов.
Это сказывается
-на функции ЦНС - ухудшает память.
-на активности эндокринной системы, регулируемой гипоталамическими структурами мозга
(нарушается секреция соматотропного гормона, гонадотропинов,
что отрицательно сказывается на росте, физическом и половом развитии.)
2. Под влиянием никотина возрастает освобождение эндорфинов
(что является причиной развития психической зависимости).
3. С вдыханием табака в организм попадает канцерогенное вещество - бензпирен.
4. Курение во время беременности нарушает развитие и функцию плаценты ,
что приводит к преждевременному прерыванию беременности, мертворождению,
появлению пороков развития у детей.
Никотин выводится с молоком матери, создавая в нем высокие концентрации, достаточные для возникновения интоксикации и даже внезапной остановки дыхания , т.е. смерти ребенка.
5. Курение, начатое в подростковом возрасте, относится к факторам риска, способствующим раннему развитию атеросклероза, артериальной гипертензии, ИБС.
М и N - ХОЛИНОМИМЕТИКИ.
Преобладает факт активации М-холинорецепторов.
Ацетилхолин-хлорид. Применяется редко.
При приеме внутрь неэффективен .
При парентеральном введении -быстрый, резкий, непродолжительный эффект.
Вводят подкожно и внутримышечно.
Внутривенно нельзя из-за возможности резкого понижения АД и остановки сердца.
ПРИМЕНЕНИЕ:
При спазмах периферических сосудов (эндартериит).
При спазмах артерий сетчатки.
Карбахолин.
Более активен. Действует дольше, т.к. не гидролизуется холинэстеразой.
Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).
ПРИМЕНЕНИЕ:
Эндартериит.
Местно в виде глазных капель при глаукоме.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ = ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Нарушают действие фермента ацетилхолинэстеразы, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Это приводит к накоплению ацетилхолина и удлинению его действия.
ПРИМЕНЕНИЕ антихолинэстеразных препаратов для лечения глаукомы
ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ:
Прозерин
Галантамина бромид
Физостигмина салицилат
Связывают фермент на несколько часов, после чего фермент снова начинает действовать.
НЕОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ:
Фосфакол
Армин
Пирофос
Хлорофтальм
Применяются только местно - для лечения глаукомы.
Навсегда выключают фермент и их действие прекращается только когда синтезируется новая молекула фермента (через 24-48 часов).
Препараты необратимого действия предпочтительней, более стабильный эффект.
Применяют также физостигмин.
Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом:
1 . Вызывают сужение зрачков (миоз).
Это связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов
круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы.
1. Снижают внутриглазное давление. Это результат миоза.
Радужка становится тоньше, раскрываются углы передней камеры глаза,
улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал
2. Вызывают спазм аккомодации.
За счет стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы.
Ее сокращение расслабляет циннову связку, увеличивается кривизна хрусталика.
Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.
Физостигмин и галантамин хорошо проникают через ГЭБ и являются препаратами выбора
при поражениях ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит)
при остаточных явлениях, обусловленных стойким торможением в ЦНС.
Прозерин, оксазил плохо проникают в ЦНС. Используют при послеоперационных атониях .
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Глаукома -
Предпочтительнее препараты необратимого действия .
Можно применять физостигмин 0,25-1% раствор вызывает сильное снижение внутриглазного давления, чаще применяют при острой глаукоме когда пилокарпин
недостаточно эффективен.
Галантамин оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.
2.Атония кишечника и мочевого пузыря.
Прозерин подкожно дробно по 0,3 мл 0,5% раствор через 30 мин до появления перистальтики.
Дистигмин (убретид) действует более длительно. Внутримышечно, внутрь 1 раз в сутки.
3. Миастения, периферические параличи.
Предпочтительны препараты плохо проникающие через ГЭБ - прозерин, оксазил.
4.Болезнь Альцгеймера.
Физостигмин, гналантамин.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Бронхиальная астма, заболевания сердца с нарушением проводимости.
ОТРАВЛЕНИЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Наиболее часто наблюдается при применении бытовых инсектицидов (фосфорорганических соединений=ФОС: хлорофос, карбофос, дихлофос).
К ФОС относятся также фунгициды, гербициды, дефолианты).
ФОС быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) вследствие липофильности. Связано с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина.
Преобладают симптомы возбуждения М-холинорецепторов (миоз, саливация, потливость, рвота, диарея).
Наибольшая угроза - бронхоспазм с отеком легких .
МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ:
1. Удаление ФОС с мест введения.
Кожный покров или слизистые промываются 5% раствором натрия гидрокарбоната.
2. При попадании в пищеварительный тракт: промывание желудка
адсорбирующие
слабительные
форсированный диурез
гемосорбция
гемодиализ
3. Самый надежный антидот - атропин (М-холиноблокаторы).
4. Применяют реактиваторы холинэстеразы.
Это соединения, содержащие в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим
изонитрозин
Реактиваторы эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления.
Недостаток - действие развивается недостаточно быстро.
Назначаются парентерально.
М-ХОЛИНОЛИТИКИ
Блокируют М-холинорецепторы.
Понижают тонус парасимпатической иннервации.
Растительные М-холинолитики содержат алкалоиды (атропин, гиосциамин ).
Есть синтетические препараты.
ЭФФЕКТЫ
Влияние на функции сердца:
В покое преобладает тонус вагусных влияний на сердце.
М-холинолитики снимают вагусное влияние. Возникает тахикардия.
Влияние на функции желез:
Подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных желез.
Влияние на бронхи:
Расслабление бронхов. Подавляют гиперсекрецию бронхиальных желез.
Действие на полые органы:
Уменьшение тонуса и перистальтики кишечника, мочеточников, желчевыводящих путей.
Влияние на функции глаза:
Расширение зрачка (мидриаз).
Внутриглазное давление повышается.
Паралич аккомодации.
Действие на ЦНС:
Уменьшают вестибулярные нарушения, явления паркинсонизма.
ПРИМЕНЕНИЕ:
1. Атропин и скополамин являются обязательными компонентами преднаркозной подготовки.
Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез.
Профилактика рефлекторной остановки сердца.
2. Атропин - осмотр глазного дна, подбор очков. Тропикамид , цикломед.
3. Устранение спазма при почечной и печеночной колике.
Атропин в комбинации с нитратами и эуфиллином. Подкожно или внутримышечно.
4. Гастрозепин - терапия язвенной болезни 12-престной кишки.
5. Аэрон - при морской болезни, при кинетозах.
6. Атровент - приступы бронхиальной астмы и другие бронхоспастические состояния.
В большей степени блокирует М-холинорецепторы бронхов.
Применяется в виде аэрозоля. Входит в состав препарата беродуал (атровент+фенотерол).
7. Антидоты при отравлении М-холиномиметиками, антихолинэстеразными препаратами.
8. В стоматологии применяют с целью снижения саливации перед проведением операции и ортопедических процедур, особенно у больных с повышенной саливацией, например, при болезни Паркинсона.
М-ХОЛИНОЛИТИКИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ для применения в офтальмологии
Тропикамид Глазные капли.
Препарат блокирует М-холинорецепторы цилиарной мышцы и сфинктера радужки, вызывая мидриаз и паралич аккомодации.
Расширение зрачков наблюдается через 5-10 минут после применения препарата и сохраняется в течение 1-2 часов . Исходная ширина зрачка восстанавливается через 6 часов.
ПРИМЕНЕНИЕ:в офтальмологии для диагностических целей, при исследовании глазного дна.
Цикломед Глазные капли.
М-холинолитик. Вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации.
Восстановление аккомодации происходит через 24 часа .
ПРИМЕНЕНИЕ:необходимость мидриаза в офтальмологии.
М-ХОЛИНОЛИТИКИ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ .
Блокируя холинорецепторы париетальных, а также гастрин-продуцирующих клеток, препараты устраняют вагусные холинергические влияния на секрецию .
Под влиянием холинолитиков изменяется моторная функция ЖКТ :
Снижется тонус
Снижаются амплитуда и частота перистальтических сокращений,
Расслабляются сфинктеры
Эффект связывают с блокадой терминальных холинергических нейронов интрамуральных сплетений.
Бекарбон Таблетки: Экстракт красавки + Натрия гидрокарбонат
Белластезин Таблетки: Экстракт красавки + Анестезин
Беллалгин Таблетки: Экстракт красавки + Натрия гидрокарбонат + Анальгин + Анестезин
Используются как антисекреторные, также при гиперкинетическом и спастическом вариантах дисмоторики.
Побочные эффекты: многочисленные (см. Холинергические средства).
Быстро развивается привыкание, после чего утрачивается лечебный эффект.
Действуют кратковременно (0,5-2 часа).
М 1 -ХОЛИНОЛИТИКИ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
Пирензепин=гастроцепин
Влияет на секрецию , а не на моторную функцию желудка в связи с более избирательной блокадой
М1-холинорецепторов (расположенных в нервных сплетениях желудка, а не непосредственно на обкладочных клетках и гладкомышечных элементах).
Выраженно снижает базальную секерецию.
Ускоряет заживление язв 12-перстной киши и желудка.
Плохо проникает в мозг - отсутствуют центральные эффекты (плохая липоидотропность).
Преимущество - значительная длительность действия (период полувыведения около 12 часов).
ПРИМЕНЕНИЕ: Терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.
Телензепин
Более активный антисекреторный агент, чем гастроцепин (в 25 раз).
Однако резко угнетает секрецию слюнных желез (это ограничивает применение).
Пирфиниум бромид=Риабал детский
Раствор для приема внутрь 50 мл во флаконах с пипеткой.
Действует преимущественно на М-холинорецепторы пищеварительного тракта.
Уменьшает секрецию соляной кислоты и снижает пептическую активность желудочного сока.
Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствует опорожнению желудка.
ПРИМЕНЕНИЕ:
При рвоте (обычной для младенцев и детей, при лихорадочных состояниях, при острых гастроэнтеритах)
При функциональных заболеваниях толстой кишки.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Ипратропиума бромид=Атровент
Препарат блокирует холинергическую иннервацию бронхов .
Обладает избирательным действием, т.к. является четвертичным аммонийиным соединением атропина (плохо всасывается, плохо проникает в ЦНС)
М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (М и Н - холиноблокаторы)
В регулировании функций экстрапирамидной системы важную роль играет уравновешенное взаимодействие холинергических и дофаминергических систем.
Повышение холинергической активности сопровождается развитием явлений паркинсонизма (ригидность, тремор, акинезия).
Применение М-холинолитиков приводит в «выравниванию» взаимодействия двух медиаторов.
Атропин и атропиноподобные препараты особенно выраженно действуют на периферические холинорецепторы и меньше - на холинорецепторы мозга.
Терапевтическая эффективнгсть этих препаратов при паркинсонизме относительно невелика, вместе с тем они вызывают различные побочные эффекты (сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи).
Более избирательное центральное холинолитическое действие оказывают препараты циклодол, тропацин, амизил.
Циклодол Преобладает М-холинолитический эффект
Норакин По химическим свойствам близок к циклодолу.
В некоторых случаях дает более выраженный эффект, лучше переносится.
Тропацин Выражено М и Н - холинолитическое действие .
Обладает ганглиоблокирующим действием, спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов .
Амизил Наиболее выражены М-холинолитические свойства.
Также умеренное спазмолитическое, противогистаминное, антисеротониновое, местноанестезирующее действие. Обладает транквилизирующим действием
ПРИМЕНЕНИЕ: при паркинсонизме, при экстрапирамидных расстройствах
при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатур
ОТРАВЛЕНИЕ М-ХОЛИНОЛИТИКАМИ
Чаще всего встречается у детей при поедании плодов красавки, белены.
ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ :
Сухость кожи, слизистой полости рта, носоглотки (сопровождается нарушением
глотания, речи).
Температура тела повышена.
Зрачки широкие, светобоязнь.
Двигательное и речевое возбуждение.
Нарушение памяти и ориентации.
Галлюцинации.
Отравление протекает по типу острого психоза.
МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
1. Удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ: промывание желудка.
активированный уголь
солевые слабительные
2. Ускорение выведения вещества из организма: форсированный диурез
гемосорбция
3. Применение физиологических антагонистов: антихолинэстеразные, хорошо
проникающие в ЦНС
(галантамин, физостигмин вм, пк)
4. При выраженном возбуждении назначают диазепам.
5. При чрезмерной тахикардии применяются B -блокаторы.
6. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением.
N - Х О Л И Н О Л И Т И К И
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Препараты блокируют действие ацетилхолина на никотиновые рецепторы как симпатических, так и парасимпатических ганглиев.
Некоторые препараты блокируют ионные каналы, которые закрываются никотиновыми холинорецепторами.
Препараты блокируют все вегетативные пути, имеют очень широкий спектр эффектов.
Вследствие этого почти не назначаются в клинике.Реальное применение а клинике – снижение АД
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Блокада N-холинорецепторов подтипа Nn,
(не блокируют эволюционно более древние Nm-холинорецепторы скелетной мускулатуры).
Возможна как деполяризационная, так и недеполяризационная блокада никотиновых рецепторов ганглиев (так же, как и никотиновых рецепторов скелетной мускулатуры).
Сам никотин вызывает деполяризационный блок ганглиев.
Все используемые ганглиоблокаторы относятся к недеполяризующим конкурентным.
Локализация Nn -холинорецепторов:
1) вегетативные ганглии: симпатической нервной системы
парасимпатической нервной системы парасимпатические ганглии блокируются сильнее и длительнее.
2) хеморецепторы каротидной зоны
3) N -рецепторы мозгового слоя надпочечников (эволюционно ганглий)
ЭФФЕКТЫ:
Ганглиоблокаторы изменяют функции всех органов, снабженных вегетативной иннервацией.
В результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денервация органов - нервный контроль над их функцией утрачивается.
Снижение артериального давления . Наиболее важно для практики.
1) Снижение тонуса артерий и вен за счет блокады симпатических ганглиев.
(Кровеносные сосуды получают вазоконстрикторные волокна, в основном, от симпатической
нервной системы.)
2) Снижение секреции адреналина за счет блокады N-холинорецепторов мозгового вещества
надпочечников.
3) Уменьшение секреции вазопрессина .
Третичные амины, проникающие в ЦНС.
После инъекции ганглиоблокаторов - лежать не менее 2 часов(ортостатический коллапс).
Улучшение кровообращения и микроциркуляции в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни.
Угнетение секреции желез. За счет блокады парасимпатических ганглиев.
Уменьшение желудочной секреции, подавление моторики ЖКТ. Блокада парасимп.ганглиев.
Аетисекреторное влияние препаратов использовалось для лечения язвенной болезни желудка.
Влияние на глаз.
Расширение зрачков и угнетение аккомодации. Увеличение внутриглазного давления.
Расслабление гладких мышц кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей.
Блокада парасимпатических ганглиев.
Купирование спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.
Расслабление гладких мышц бронхов. Расширение бронхов.
Препараты применялись для купирования бронхоспазма.
Родостимулирующее действие. Блокада парасимпатич. ганглиев.
Пахикарпин оказывает прямое влияние на миометрий и блокирует симпатические ганглии.
Пахикарпин может использоваться при слабости родовой деятельности у рожениц с артериальной гипертензией.
ПРИМЕНЕНИЕ
1. Купирование гипертонического криза.
2. Отек мозга.
Препараты расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга.
3. Тяжелая гипертоническая болезнь,
осложненная ретинопатией, энцефалопатией, сердечной недостаточностью
принеэффективности других антигипертензивных средств.
4. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности
5.Управляемая гипотензия в хирургии.
Для снижения риска кровотечения в вену вливают гигроний или арфонад , оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в нижележащих сосудах
Отмена препаратов – постепенная , так как возможен выраженный подъем АД.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Ортостатический коллапс.
Из-за подавления сосудистых рефлексов, участвующих в перераспределении крови при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, что ведет к обмороку.
Кислородное голодание мозга, миокарда, нарушению почечной функции, опасность тромбозов.
При длительной гипотонии возможны очаги некроза в мозгу.
При введении больших доз - атония мочевого пузыря и кишечника.
Увеличение внутриглазного давления, паралич аккомодации.
Сухость кожи, слизистых.
Тремор, нарушение мышления и памяти - для третичных аминов, проникающих в ЦНС.
При передозировке используют
1) Прозерин (антихолинэстеразный препарат)
Он способствует накоплению ацетилхолина – конкурентного антагониста ганглиоблокаторов.
2) Альфа-адреномиметики - сосудосуживающие из группы адреналина (мезатон),
так как гладкомышечные элементы сосудов сохраняют способность отвечать на их введение.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Все препараты – синтетические амины.
Четвертичные амины
плохо всасываются после введения внутрь, трудно проникают через ГЭБ,
более активны при парентеральном введении, кратковременный эффект.
У веществ, содержащих 5-валентный азот 4 валентности заняты углеродными атомами, а к пятой присоединен остаток какой-либо кислоты. Диссоциируют в организме.
Мало растворяются в липидах, поэтому плохо всасываются из ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ.
Третичные амины лучше всасываются из кишечника,действуют более длительно.
Бензогексоний – подкожно, внутримышечно, внутрь (3-4 часа)
При гипертоническом кризе, спазме периферических сосудов.
Пентамин – внутримыфшечно, внутривенно (3-4 часа).
При отеке мозга, отеке легких, гипертоническом кризе, спазме желче- и мочевыводящих путей, спазме периферических сосудов.
Димеколин –внутрь(5-6 час). При спастическом колите, холецистите, спазме периферич. сосудов.
Гигроний – внутривенно (5-15 минут). Для управляемой гипотнезии.
Арфонад – внутривенно (5-29 минут). Для управляемой гипотензии.
Пахикарпин – подкожно, внутримышечно (6-8 часов).
При слабости родовой деятельности, спазме периферических сосудов.
Пирилен – внутрь (10-12 часов). При гипертонической болезни, спазме периферических сосудов.
Темехин – внутрь (6-8 часов). При гипертонической болезни, спазме периферических сосудов.
МИОРЕЛАКСАНТЫ (Курареподобные средства)
Блокируют N-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов скелетных мышц,
вызывая их расслабление.
Угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны,
взаимодействуя с N-холинорецепторами концевых пластинок.
Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами,
может иметь неодинаковый генез.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ=НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ
Блокируют N -холинорецепторы и препятствуют действию ацетилхолина (деполяризующему).
Имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0 нм.
В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы.
Механизм действия.
Конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры.
Связываются с рецептором только в области концевой пластинки, а окружающая мембрана сохраняет способность к деполяризации.
Четвертичные аминогруппы препарата вступают в электростатическую связь с анионными центрами рецептора.
Затем начинают действовать Ван-дер-Вальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр, и молекула препарата фиксируется на поверхности рецептора.
Уменьшается амплитуда и длительность потенциала, он теряет способность вызывать распространение волны возбуждения.
Стабилизация потенциала покоя в концевой пластинке вызывает вялый паралич скелетных мышц .
При введении антидеполяризующий миорелаксантов скелетные мышцы парализуются
в определенной последовательности .
Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног,
затем – мышцы лица, шеи, конечностей, межреберные, диафрагма.
Четвертичные амины (Тубокурарин, Анатруксоний, Диплацин ) не проникают в ЦНС.
Если на фоне миорелаксации, вызванной тубокурарином, повысить концентрацию ацетилхолина,
то миорелаксация уменьшится.
Тубокурарин стимулирует высвобождение гистамина – снижение АД, повышение тонуса бронхов.
Антагонисты – антихолинэстеразные обратимого типа (Прозерин ).
Препарат способствует накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах,
который вытесняет миорелаксанты.
Но – действие миорелаксантов длиннее, есть опасность возврата паралича дыхательной мускулатуры.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ
Возбуждают N -холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны.
Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями
(нервно-мышечная передача кратковременно облегчается).
Вскоре наступает миопаралитический эффект.
Дитилин – четвертичный амин . Имеет линейную структуру 2-х соединенных молекул ацетилхолина.
Механизм действия.
Не образует гидрофобных связей с N-холинорецепторами,
Фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем , чем антидеполяризующие.
Дитилин возбуждает N-холинорецепторы, увеличивает проницаемость мембраны для ионов, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц .
Мембрана не способна к реполяризации, блокируется проведение импульсов.
Мышечное волокно после начального короткого сокращения расслабляется.
Деполяризация захватывает не только область концевой пластинки, но и прилегающий участок сарколеммы.
Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия.
Начальные короткие сокращения приводят к микротравмам с мышечной болью через 10-12 часов.
(Этот эффект устраняют введением транквилизаторов).
Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.
Из мышц выходят ионы калия в плазму крови – возможно развитие аритмий.
Антагонистов нет (на практике).
СМЕШАННОГО ТИПА
Вначале блок, вызываемый этими препаратами, несет черты деполяризующего, а затем спонтанно переходит в конкурентный
МИОРЕЛАКСАНТЫ РАССЛАБЛЯЮТ МЫШЦЫ В ОПРЕДЕЛЕННОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ
Вначале блок нервно-мышечных синапсов мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища.
Более устойчивы дыхательные мышцы, в последнюю очередь выключается диафрагма
(остановка дыхания).
ШИРОТА МИОПАРАЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания.
ПРИМЕНЕНИЕ
Анестезиология
Обездвиживание при хирургических вмешательствах.
Выключение естественного дыхания при грудных операциях.
Реаниматология
Для перевода больных на ИВЛ
(при тяжелых отравлениях ядами, угнетающими дыхательный центр; черепно-мозговых травмах)
Для купирования судорог и перевода на ИВЛ (столбняк) .
Хирургия
Вправление вывихов, репозиция отломков костей.
Применяют дитилин в дозе, не вызывающий паралич дыхательной мускулатуры.
Для характеристики безопасности миорелаксантов
Понятие широта миопаралитического действия.
Это диапазон доз от минимальной (поникновение головы)
до максимальной (паралич дыхательных мышц).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Четвертичные амины (тубокурарин ) высвобождают гистамин из тучных клеток,
что сопровождается бронхоспазмом, саливацией, артериальной гипотензией.
Дитилин (возбуждая N-холинорецепторы) повышает АД, вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока.
Злокачественная гипертермия (рост температуры тела на 0,5 0 каждые 15 минут, сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови)
при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминатной патологий скелетных мышц.
СПИСОК ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВЫПИСЫВАНИЯ
ПО ТЕМЕ «ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»
ПРОЗЕРИН PROSERINUM
таблетки 0,015
раствор 0,05% в ампулах по 1 мл (подкожно)
ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД PILOCARPINI HYDROCHLORIDUM
раствор 1% и 2% во флаконах по 10 мл (глазные капли)
глазная мазь 1% и 2%
пленки глазные по 30 штукMembranulas ophthalmicas cum Pilocarpino hydrochloridi
АЦЕКЛИДИН ACECLIDINUM
глазная мазь 3% и 5%
раствор 0,2% в ампулах по 1 и 2 мл (подкожно)
АТРОПИНА СУЛЬФАТ ATROPINI SULFAS
глазная мазь 1%
раствор 1% во флаконах по 5 мл (глазные капли)
ПЛАТИФИЛЛИНА ГИДРОТАРТРАТ PLATYPHYLLINI HYDROTARTRAS
таблетки 0,005
раствор 0,2% в ампулах по 1 мл (подкожно)
МЕТАЦИН METHACINUM
таблетки 0,002
раствор 0,1% в ампулах по 1 мл (подкожно, внутримышечно, внутривенно)
ГАСТРОЦЕПИН=ПИРЕНЗЕПИН GASTROZEPIN = PIRENZEPIN
таблетки 0,025 и 0,05
раствор в ампулах по 1 мл (внутривенно, внутримышечно)
ПЕНТАМИН PENTAMINUM
раствор 5% в ампулах по 1 и 2 мл (внутривенно, внутримышечно)
ДИПЛАЦИН DIPLACINUM
ДИТИЛИН DITHYLINUM
раствор 2% в ампулах по 5 мл (внутривенно)
СКОПОЛАМИНА ГИДРОБРОМИД SCOPOLAMINI HYDROBROMIDUM
раствор 0,05% по 1 мл (подкожно)
раствор 0,25% во флаконах по 5 мл (глазные капли)
Как мы уже упоминали ранее, ацетилхолин является одним из основных посредников (медиаторов) вегетативной нервной системы. Он участвует в передаче импульса с одной нервной клетки на другую или с нервной клетки на клетку какого-либо другого органа, в частности, скелетной мышцы. С каждым импульсом в просвет (синапс ) между нервными окончаниями или между нервным окончанием и клеткой органа выбрасывается несколько миллионов молекул ацетилхолина, которые, связываясь со своими рецепторами, вызывают возбуждение клетки. Это возбуждение всегда проявляется изменением обмена веществ и функций, характерных для данной клетки. Нервная клетка передает импульс, мышечная – сокращение, железистая – выделяет секрет и так далее.
Вещества, которые имитируют эффект ацетилхолина, стимулируя холинорецепторы, обладают сходной с ним активностью. Эти вещества называют холинергическими , или еще холиномиметиками . Так, пилокарпин , выделенный из листьев растения пилокарпус, не хуже ацетилхолина сокращает мышцы глаза и улучшает отток внутриглазной жидкости. Препараты, действующим веществом которых является пилокарпин, применяются при лечении повышенного внутриглазного давления , в том числе глаукомы .
Поскольку ацетилхолин отличается разнообразием точек приложения и разнонаправленностью эффектов, большое значение приобретает избирательность действия холинергических средств на холинорецепторы. Как вы уже знаете, существует два основных типа холинорецепторов – мускариновые, или м-холинорецепторы и никотиновые, или н-холинорецепторы. м-Холинорецепторы локализуются преимущественно в клетках центральной нервной системы, сердце, железах и эндотелии, а н-холинорецепторы – в нервно-мышечных соединениях и нервных узлах (ганглиях). Поэтому фармакологическое действие стимуляторов холинорецепторов определяется их избирательностью, позволяющей достичь желаемых эффектов без побочных действий или же с очень небольшими неблагоприятными последствиями.
Срок жизни ацетилхолина – несколько тысячных долей секунды, так как он быстро расщепляется особым ферментом – ацетилхолинэстеразой. Представляете, какой мощью должен обладать этот фермент, чтобы за такое ничтожное время разрушить нейромедиатор!
Теперь представим себе, что ацетилхолинэстеразе кто-то мешает, что по какой-то причине она не способна выполнить свою работу. В этих условиях ацетилхолин будет накапливаться и его действие на органы и ткани усиливаться. “Мешают” этому антихолинэстеразные средства – ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Их еще называют “непрямыми” холиномиметиками, так как они не сами взаимодействуют с холинорецепторами, а препятствуют расщеплению ацетилхолина. Одно из таких веществ содержится в соке бобов африканского растения физостигма ядовитая, которое местное население именовало “эзере”. Ученые, которые выделили это вещество, назвали его физостигмин , но по иронии судьбы вскоре другая группа исследователей тоже выделила действующее вещество из эзере и назвали его эзерин. Так и существуют параллельно эти два названия. Впоследствии были получены многочисленные синтетические гомологи физостигмина-эзерина: неостигмин , прозерин (по латыни pro – “за”, “вместо”), пиридостигмина бромид и другие. Первоначально ингибиторы ацетилхолинэстеразы применяли как антидоты при передозировке миорелаксантов или для снятия их действия. Но у них есть и другие области применения, в том числе тяжелая мышечная слабость (миастения ), глаукома , атония (отсутствие тонуса) желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, передозировка атропина и так далее.
Отдельные препараты этой группы приведены ниже, подробнее о них вы можете узнать, посетив сайт .
[Торговое название (состав или характеристика) фармакологическое действие лекарственные формы фирма ]
Амиридин 20 мг (амиридин) антихолинэстеразное, стимулирующее нейро-мышечную передачу табл. Олайнфарм (Латвия)
Калимин 60 Н (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное табл. Pliva
Калимин форте (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное р-р д/ин. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)
Никоретте (никотин) н-холиномиметическое резин.жев.; р-р д/ингал. Pharmacia (США)
Никоретте с мятным вкусом (никотин) н-холиномиметическое резин.жев. Pharmacia (США)
Офтан Пилокарпин (пилокарпин) противоглаукомное, м-холиномиметическое капли глазн. Santen (Финляндия)
КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕРЕНТНЫЕ НЕРВЫ
Систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена исходя из направленности их действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения. Выделяют 2 основные группы средств:
а) средства, влияющие на холинергические синапсы (холинергические средства);
б) средства, влияющие на адренергические синапсы (адренергические средства). Разберем вначале 1-ю группу средств, а именно ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов.
Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА. Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).
Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.
Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:
1) синтез ацетилхолина;
2) процесс освобождения медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;
5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.
I. М-, Н-холиномиметически средства
· ацетилхолин
· карбохолин
II. М- холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ )
а) обратимого действия
Прозерин - галантамин
Физостигмин - оксазил
Эдрофоний - пиридостигмин
б) необратимого действия
Фосфакол - армин
Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
Фунгициды (пестициды, дефолианты)
Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
III. М-холиномиметики
· пилокарпин
· ацеклидин
· мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина)
· а) неселективные
Атропин - скополамин
Платифиллин - метацин
б) селективные (М-один - холиноблокаторы)
· пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
· цититон
· лобелин
· никотин
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
Бензогексоний - пирилен
Гигроний - арфонад
Пентамин
б) миорелаксанты
Тубокурарин - панкуроний
Анатруксоний - дитилин.
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбохолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ.
Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М-и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М-, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М-, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человек), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т.е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) (таблетки по 0,015; ампулы по 1 мл 0,05%, в глазной практике - 0,5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина.
В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
2) тонус и моторику ЖКТ;
3) нервно-мышечную передачу;
4) мочевого пузыря;
Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis закрывание), что связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m.sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М - холинорецепторы ресничной мышцы (m.ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0,5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников.
Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА . Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД. Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атоний кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.
ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (НЕОСТИГМИНА) (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях. В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами.
Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0,05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы.
ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия (то есть действия после всасывания) назначают ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ , влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезия, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия . Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ.
Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0,013% и 0,02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:
1) острая и хроническая глаукома;
2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Второй препарат - АРМИН (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, длительнодействующих препаратов. Выпускается в виде глазных капель (0,01% раствора по 1-2 капли 2-3 раза в день). В малых концентрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный препарат.
Обладает высокой токсичностью (гиперактивация центральных и периферических холинергических систем).
Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткани, вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы.
Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.
ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ .
Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) кожа мокрая, холодная, липкая.
Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
Что делать? Какие меры, и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната или просто водой с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.
Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/в ввести атропин в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.
Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (амп., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме:
АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность.
Но действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид МУСКАРИН , обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2,7 мг пилокарпина,АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - амп.- по 1 и 2 мл 0,2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.
ПИЛОКАРПИН является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атонии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ или М-ХОЛИНОЛИТИКИ, препараты группы атропина - это средства, блокирующие М-холинорецепторы.
Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является АТРОПИН - отсюда и группа носит название атропиноподобные средства. М-холиноблокаторы блокируют периферические М-холинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.
Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является АТРОПИН (Atropini sulfas; таблетки 0,0005; ампулы 0,1% - 1 мл; 1% глазная мазь) - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:
Красавке (Atropa belladonna);
Белене (Hyoscyamus niger);
Дурмане (Datura stramonium).
Атропин в настоящее время получен синтетически, то есть химическим путем. Название Atropa Belladonna парадоксально, поскольку термин "Atropos" означает "три судьбы, ведущие к бесславному окончанию жизни", а "Belladonna" - "очаровательная женщина" (donna - женщина, Bella - женское имя в романских языках). Данный термин обусловлен тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицами Венецианского двора в глаза, придавал им "сияние" - расширял зрачки.
Механизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.
На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n.vagus.
Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА
1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства.
Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.
2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:
а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m.dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго до 7 дней;
б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (обычно 7 дней);
в) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.
2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.
3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.
3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК. И только в этом смысле атропин может выступать как "обезболивающее" средство.
4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секреторную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию потовых желез.
5. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Атропин, выводя сердце из под контроля n.vagus, вызывает тахикардию, то есть повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. Эти эффекты мало выражены у лиц пожилого возраста, так как в терапевтических дозах атропин не оказывает существенного действия на периферические кровеносные сосуды, у них снижен тонус n.vagus. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает.
6. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинаций. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Ему свойственны также стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА (кроме офтальмологических)
1) Как средство скорой помощи при:
а) кишечных
б) почечных
в) печеночных коликах.
2) При спазмах бронхов (см. адреномиметики).
3) В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез). Используется только в комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах.
4) Как средство премедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез.
Как известно, многие средства для наркоза (эфир в частности) являются сильными раздражителями слизистых. Кроме того, блокируя М-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки.
Применяя атропин и снижая секрецию указанных желез, профилактируют развитие воспалительных послеоперационных осложнений в легких. Отсюда понятно значение факта, которому придают врачи-реаниматологи, когда говорят о полноценной возможности "раздышать" больного.
5) Атропин используется в кардиологии. М-холиноблокирующее действие его на сердце благоприятно при некоторых формах аритмий сердца (например, атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах).
6) Широкое применение нашел атропин как средство скорой помощи при отравлениях:
а) АХЭ средствами (ФОС)
б) М-холиномиметиками (мускарином).
Наряду с атропином хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся
СКОПОЛАМИН (гиосцин) Scopolominum hydrobromidum. Выпускается в ампулах по 1 мл - 0,05%, а также в виде глазных капель (0,25%). Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.
Поэтому анестезиологами используется скополомин (0,3-0,6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином (только не у стариков, так как может дать спутанность сознания). Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма.
Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина).
К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и ПЛАТИФИЛЛИН . (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0,005, а также ампулы по 1 мл - 0,2%; глазные капли - 1-2% раствор). Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но послабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действие, а также прямой миотропный спазмолитически эффект (папавериноподобный), а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также для купирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка (действует короче атропина, не влияет на аккомодацию). Вводят под кожу, но следует помнить, что растворы 0,2% концентрации (pH = 3,6) при этом болезненны.
Для глазной практики предложен ГОМАТРОПИН (Homatropinum: флаконы 5 мл - 0,25%). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т.к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат противопоказан при глаукоме. В остальном же гоматропин принципиальлно не отличается от атропина и используется только в глазной практике.
Синтетический препарат МЕТАЦИН - весьма активный М-холиноблокатор (Methacinum: в таблетках- 0,002; в ампулах 0,1% - 1 мл.)
Четвертичное, аммониевое соединение, которое плохо проникает через ГЭБ. Это означает, что все его эффекты обусловлены периферическим М-холиноблокриующим действием. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии (в/в - за 5-10 мин., в/м - за 30 мин.) - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой), настойки белладонны, комбинированные таблетки. Это слабые препараты и на скорой помощи не используются.
Применяются в домашних условиях на догоспитальном этапе.
Наконец, несколько слов о первом представителе избирательных антагонистов мускариновых рецепторов. Оказалось, что в различных органах организма имеются различные подклассы мускариновых рецепторов (М-один и М-два). Недавно был синтезирован препарат ГАСТРОЦЕПИН (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12 -перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце и в ЦНС не проникает.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА И ЕГО ПРЕПАРАТОВ. В большинстве случаев побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан при глаукоме.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН. Атропин далеко не безобидное средство. Достаточно сказать, что даже 5-10 капель могут быть токсичными. Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют ЛЕГКОЕ и ТЯЖЕЛОЕ течение.
При легком отравлении развиваются ледующие клинические признаки:
1) расширение зрачков (мидриаз), фотофобия;
2) сухость кожных и слизистых покровов. Однако вследствие снижения потоотделения кожные покровы горячие, красные, отмечается повышение температуры тела, резкая гиперемия лица (лицо "пышет жаром");
3) сухость слизистых;
4) сильнейшая тахикардия;
5) атония кишечника.
При тяжелом отравлении на фоне всех указанных симптомов на первый план выступает ПСИХОМОТОРНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Отсюда известное выражение: "белены объелся". Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АТРОПИНОМ. Если яд принят внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т.д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.
1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0,3-0,4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.
В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.
2) Надо вытеснить атропин из связи с холинорецепторами, для этих целей используют различные холиномиметики. Лучше всего использовать физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.
Напомню, что локализованы Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге. Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что дает возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.
Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками (никотиномиметики), а блокирующие - Н-холиноблокаторами (никотиноблокаторы).
Важно подчеркнуть следующую особенность: все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом.
Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй как Н-холиноблокатор.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).
Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).
Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0,15% раствор цитизина . Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsislanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.
Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт.ст., в течение 15-20 минут.
Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.
Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее последнего.
Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят только в/в (т.к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:
1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;
2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.
Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы.
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.
По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.
Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium (табл. по 0,1 и 0,25; амп. по 1 мл - 2,5%). Затем появился Pentaminum ПЕНТАМИН (амп. 1 и 2 мл - 5%). Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фармакологическим эффектам, наблюдаемым при зорбтивном действии ганглиоблокаторов, относятся следующие:
1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;
2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.
Показания к применению ганглиоблокаторов:
1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартриите); раньше - в 60-е годы считали очень ценными средствами;
2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гипертонический криз) с левожелудочковой недостаточностью;
3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;
4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.
ОСНОВНОЙ НЕДОСТАТОК И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ.Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие артостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).
Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находиться 2 часа в постели.
При тяжком отравляении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до нуля, а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.
Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и др. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА ИЛИ МИОРЕЛКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГОДЕЙСТВИЯ)
Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.
КУРАРЕ - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одним из основных является ТУБОКУРАРИН . Сейчас (в основном синтетики) получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др.).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок.
Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:
1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;
2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;
3) средства смешанного типа - диоксиний. В настоящее время много новых синтетических средств смешанного типа.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0,001-0,002 сек., то дитилин - 5-7 минут).
ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища.
Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.
Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.
Исходя из механизма действия, осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).
При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (даже наоборот). Поэтому меры помощи иные.
Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ!
Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:
1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;
2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);
3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);
4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живой кости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц (per os).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.
1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).
2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии. Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц, и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин повышает внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли. Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить об их кумуляции при повторном введении.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ИЛИ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки.
В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами.
Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса лекарство-рецептор вызывает повышение (возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: a и b. Обычно стимуляция a-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция b-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, a-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а b-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие b-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение b-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и a- и b-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.
Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности.
Все a-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности и силы эффектов как агонистов, так и антагонистов на a-1- и a-2-рецепторы. Если a-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то a-2-адренорецепторы локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических a-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна.
Среди постсинаптических b-адренорецепторов выделяют b-1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и b-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).
Если возбуждение b-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, то при стимуляции b-2-адренорецепторов наблюдается снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее означает, что b-2-адренорецепторы - классические тормозные адренорецепторы.
Количественное соотношение в разных тканях a- и b-рецепторов различно. Преимущественно a-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных.
В сердце локализованы приемущественно b-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся b-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выгодно при возникновении опасности: необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.
Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, так как до 80% выделившегося медиатора быстро захватывается, поглощается посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических окончаниях и регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.
Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:
1) влияния на синтез норадреналина;
2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах;
3) угнетение ферментативной инактвации норадреналина;
4) влияние на выделение норадреналина из окончаний;
5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;
6) угнетение экстранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.
