Торговое наименование. Лекарственный справочник гэотар Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственная форма:   Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения. Состав: В 1 флаконе содержится:

Активные вещества:

Пиперациллин натрия эквивалентно пиперациллину 4000,00 мг

Тазобактама натрия эквивалентно тазобактаму 500,00 мг

Описание: Белый или почти белый порошок. Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик-пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибитор. АТХ:  

J.01.C.R.05 Пиперациллин в комбинации с ингибиторами ферментов

Фармакодинамика: представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе цефалоспоринам третьего поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата усиливает противомикробную активность и расширяет

спектр действия пиперациллина за счет включения в него бактерий, образующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат активен в отношении:

Грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Citrobacter spp. (в том числе Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloaca, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp . (в том числе Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

Грамположительных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Streptococcus spp . (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus, agalactiae. Streptococcus spp . группы viridans подгруппы (С и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицателъные), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Анаэробных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis) , подгруппы Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium perfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Фармакокинетика: Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

При увеличении дозы комбинации 2 г/тазобактам 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связь с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на этот параметр пиперациллина, а присутствие пиперациллина - тазобактама.

Пиперациллин и тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч., в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи, женских половых органах (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Пиперациллин метаболизируется до малоактивного дезэтилметаболита; тазобактам - до неактивного метаболита. и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальциевой секреции. быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболит быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболита. , тазобактам и дезэтилпиперациллин также выводятся с желчью и выводятся кишечником.

Период полувыведения (Tl/2) пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет приблизительно 0,7-1,2 ч. При снижении клиренса креатинина Т1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина (KK) T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении KK менее 20 мл/мин T1/2 пиперациллина и тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек возрастают в 2 и 4 раза соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в виде метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в виде его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени Т1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, коррекции дозы не требуется.

Показания: Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

- Инфекции нижних дыхательных путей;

Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

Инфекции кожи и мягких тканей;

Септицемия;

Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

Инфекции костей и суставов;

Смешанные инфекции (вызванные, грамположителъными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

Интраабдоминальные инфекции;

Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания: Повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз. Детский возраст до 2 лет. С осторожностью: Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии. Беременность и лактация: Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама у беременных. и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы: Внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Продолжительность лечения определяется тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может варьировать от 2,25 г (2 г пиперациллина/0,25 г тазобактама) до 4,5 г (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) препарата, вводимых каждые 6 или 8 ч.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

При нейтропении:

У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминалъной инфекции: У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг/кг препарата (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым, т.е. 4,5 г препарата (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) каждые 8 ч. Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 ч после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Клиренс креатинина	Доза пиперациллина/тазобактама
>50 мл/мин	112,5 мг/кг (100 мг пиперациллина/ 12,5 мг тазобактама) каждые 8 ч
< 50 мл/мин	78,75 мг/кг (70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама) каждые 8 ч

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Способ приготовления раствора.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Дозировка/флакон (пиперациллин/тазобактам)	Необходимый объем растворителя
4.50 г (4 г/500 мг)	20 мл

Растворители, совместимые с препаратом: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл); 5% раствор декстрозы.

Побочные эффекты: Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок). Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения : лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, "приливы".

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышениеконцентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гипертермия в месте введения, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Взаимодействие: Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови. может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить во времени.

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Особые указания: Перед началом лечения следует подробно опросить больного для выявления возможных реакций повышенной чувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим аллергенам. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и введения эпинефрина (Адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь , ). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует, отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать, суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2,79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Во время, применения препарата возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС при лечении препаратом, следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и вождении автотранспорта. Форма выпуска/дозировка: Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 4 г+0,5 г. Упаковка: По 4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама во флакон бесцветного стекла, укупоренный пробкой из серой хлорбутиловой резины, обкатанной алюминиевым колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 5, 10 или 50 флаконов с равным количеством инструкций по применению в картонную коробку (для стационаров).

Условия хранения: В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года.
Иллюстрированные инструкции Инструкции

Международное наименование:
Piperacillin + Tazobactam (Пиперациллин + Тазобактам)

Групповая принадлежность:
Антибиотик-пенициллин полусинтетического происхождения + ингибитор бета-лактамаз.

Описание действующего вещества (МНН):
Пиперациллин + Тазобактам.

Лекарственная форма:
В виде лиофилизата для р-ра для введения в/в.

Торговые названия (синонимы):
Пиперациллин/тазобактам-Тева (Плива Хрватска д.о.о. для «Тева Фармацевтикал Инд.» (Хорватия/Израиль)), Тазоцин (Вает-Ледерле (США), Вает-Ледерле (Великобритания)), Ауротаз-Р (Ауробино фарма Лтд. (Индия)), Зоперцин (Орхид Хелтхкер (Индия)), Тазар (Люпин Лтд. (Индия)), Тазпен (Аджила Спесиалтис Пвт. Лтд. для «ААР Фарма Лтд» (Индия/Соединенное королевство)).

Фармакологическое действие:
Препарат комбинированный, состоящий из пиперациллина (бактериального антибиотика полусинтетического происхождения и с широким спектром активности; его действие направлено на подавление синтеза клеточной стенки возбудителя) и тазобактама (ингибитора бета-лактамаз, включая хромосомные и плазмидные; зачастую из-за бета-лактамаз бактерии проявляют устойчивость к действию пенициллинов и цефалоспоринов (включая цефалоспорины III поколения)). Тазобактам позволяет пиперациллину влиять на более расширенный перечень возбудителей. Чувствительность проявляют большая часть штаммов микроорганизмов, которые устойчивы к пиперациллину, а также продуцирующих бета-лактамазы. Активность препарата распространяется на грамотрицательные аэробные бактерии (Shigella spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa (исключительно пиперациллиночувствительные штаммы), Citrobacter spp. вместе с Citrobacter diversus и Citrobacter freundii, Klebsiella spp. вместе с Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, Moraxella spp. вместе с Moraxella catarrhalis, Proteus spp. вместе с Proteus vulgaris и Proteus mirabilis, и др. Pseudomonas spp. наряду с Pseudomonas fluorescens и Burkholderia cepacia, Pasteurella multocida, Neisseria spp. вместе с Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis, Haemophilus spp. вместе с Haemophilus parainfluenzae и Haemophilus influenzae, Yersinia spp., Serratia spp. вместе с Serratia liquifaciens и Serratia marcescens, Gardnerella vaginalis, Campylobacter spp., Enterobacter spp. вместе с Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae, Stenotrophomonas maltophilia, Providencia spp, Acinetobacter spp. (которые способны продуцировать и не способны продуцировать хромосомную бета-лактамазу)); на грамотрицательные анаэробные бактерии (Fusobacterium nucleatum, Bacteroides spp. - Вacteroides asaccharolyticus, Bacteroides bivius, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides oralis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides capillosus, Bacteroides disiens, Bacteroides fragilis; на грамположительные аэробные бактерии (Nocardia spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы), Enterococcus spp. (Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis), Viridans group streptococci (G и C), Streptococcus spp. (наряду с Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae); на грамположительные анаэробные бактерии (Actinomyces spp., Veillonella spp., Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. наряду с Clostridium difficile и Clostridium perfringens).

Показания:
Используют для лечения бактериальных инфекций, спровоцированных чувствительной микрофлорой (возрастная группа - взрослые и дети от 12 лет):
- инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей (эмпиемы плевры, пневмонии, абсцесса легких);
- абдоминальных инфекций (эмпиемы желчного пузыря, холангита, пельвиоперитонита, перитонита, аппендицита (включая сопровождающийся абсцессом или прободением) и т.д.);
- инфекций мочеполовых путей, включая осложненных (аднексита и послеродового эндометрита, вульвовагинита, эндометрита, гонореи, эпидидимита, простатита, цистита, пиелонефрита);
- инфекций суставов и костей (остеомиелита и т.п.);
- инфекций мягких тканей и кожи (инфицированных ожогов и ран, лимфангита, лимфаденита, пиодермии, абсцесса, фурункулеза, флегмоны);
- интраабдоминальных инфекций (включая у пациентов старше 2 лет);
- бактериальных инфекций у больных, страдающих нейтропенией (включая пациентов от 2 лет);
- сепсисе;
- менингите.
Также препарат используют в качестве профилактики послеоперационных инфекций.

Противопоказания:
Противопоказан прием ЛС при повышенной восприимчивости, включая к антибиотикам группы цефалоспоринов, пенициллинов и др. ингибиторов бета-лактамных антибиотиков; при возрасте пациента до 2 лет. Быть осторожными в назначении при тяжелых кровотечениях (в анамнезе включительно), при муковисцидозе (наблюдается повышенный риск кожной сыпи и гиперемии), при ХПН, псевдомембранозном колите, беременным и кормящим женщинам.

Побочные действия:
Аллергические проявления (включая сыпь (0,6% случаев), зуд на коже (0,5% случаев), крапивница (0,2%)), гиперемия кожи (0,5% случаев), тромбофлебит (0,3% случаев), флебит (0,2% случаев), тошнота (0,3%), рвота (0,4%), диарея (3,8 %).
В менее, чем 0,1 % случаев: кровоточивость, болезненные ощущения и гиперемия в месте введения ЛС, повышенная утомляемость, отеки, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, миалгия в районе грудной клетки, снижение АД, галлюцинации, миастения, экзема, макулопапулезные высыпания, мультиформная экссудативная эритема.
В редких случаях – псевдомембранозный колит.
Лабораторные показатели: транзиторное повышение активности билирубина, ЩФ и «печеночных» трансаминаз, гипокалиемия, положительная реакция Кумбса, тромбоцитопения (проявляется реже, чем в случае терапии только пиперациллином), эозинофилия, транзиторная лейкопения; повышение концентрации креатинина и мочевины (в редких случаях).
Симптомы передозировки: судороги, возбуждение. Лечение осуществляется симптоматическое (включая назначение барбитуратов и диазепама), наряду с лечением проводится перитонеальный диализ или гемодиализ.

Способ применения и дозы:
Препарат вводится внутривенно капельно (на протяжении более 20-30 мин) или струйно (на протяжении 3-5 мин). В сутки взрослым и детям от 12 лет вводится 12 г пиперациллина + 1,5 г тазобактама – через каждые 6 часов по 2,25 г (из них 2 г пиперациллина, 0,25 г тазобактама) или через каждые 8 часов по 4,5 г (из них 4 г пиперациллина + 0,5 г тазобактама). Инфекции, спровоцированные Pseudomonas aeruginosa, должны лечиться с дополнительным назначением аминогликозидов. Если у пациента ХПН, то суточные дозы пиперациллина+тазобактама проходят процесс корректировки (зависимо от КК): если КК от 20 до 80 мл/мин – то 12г/1,5г в сутки (прием 3 раза по 4г/0,5 г); если КК меньше 20 мл/мин – то 8г/1г в сутки (прием 2 раза по 4г/0,5г). Больные на гемодиализе не должны принимать более, чем 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама в сутки. После каждого сеанса гемодиализа необходимо дополнительно вводить пациенту 1 доп. дозу (2 г пиперациллина+0,25 г тазобактама), так как при проведении гемодиализа через 4 ч из организма вымывается от 30 до 50 % пиперациллина. Обычно длительность лечения составляет от 7 до 10 дней, но если необходимо, то курс может быть продлен до 2 недель. Чтобы приготовить раствор для введения в/в, роль растворителя выполняют стерильная вода для инъекций, 5 % раствор декстрозы, 0,9 % раствор хлорида натрия. Приготовление р-ра для введения в/в струйно осуществляется путем разведения содержимого флакона (2,25 г препарата) в 10 мл растворителя (см. выше). Приготовление р-ра для введения в/в капельно осуществляется путем разведения содержимого флакона (2,25 г ЛС или 4,5 г) в 10 мл или 20 мл соответственно 0,9 % раствора NaCl; раствор, полученный таким образом, в дальнейшем разводится в 50 мл растворителя (см. выше), или в смеси 5%-го р-ра декстрозы и 0,9%-го р-ра хлорида натрия, или в 5 %-ом р-ре декстрозы в воде.

Особые указания:
В сравнении с карбенициллином, азлоциллином и тикарциллином у пиперациллина/тазобактама лучшая переносимость и меньшая токсичность. Пациенты с повышенной восприимчивостью к антибиотикам группы пенициллинов могут получить во время лечении перекрестные реакции аллергического типа с др. антибиотиками-бета-лактамами. Не проводились исследования безопасности приема препарата у пациентов до 2 лет. Если у пациента началась персистирующая диарея, то не стоит исключать возникновение псевдомембранозного энтероколита. Если все-таки данное осложнение было выявлено, то препарат следует отменить незамедлительно, а также назначить ванкомицин или тейкопланин для перорального приема. В случае лечения препаратом длительное время следует периодически осуществлять контроль функции печени, почек, а также проводить анализ крови (включая показатель свертываемости крови). При кратковременном приеме повышенных доз ЛС для лечения гонореи можно «пропустить» инкубационный период сифилиса (препарат маскирует или переносит на некоторое время проявление симптомов), поэтому перед тем, как начать лечение гонореи, следует пройти обследование на выявление сифилиса.

Взаимодействие:
Несовместимость фармацевтическая (в одном шприце) с аминогликозидами, р-ром Рингера с лактатом, кровью, заменителями крови или гидролизатами альбумина. При приеме в тандеме с препаратами, которые блокируют канальцевую секрецию, наблюдается снижение почечного клиренса и увеличение Т1/2 и пиперациллина, и тазобактама (однако в плазме остается неизменной Cmax обоих препаратов). Одновременное назначение с антикоагулянтами пероральными, гепарином и др. лекарствами, которые влияют на систему гемостаза, должно сопровождаться более частым контролем свертывающей системы крови.

Самолечение препаратом Пиперациллин/тазобактам не допускается. Информация приведена с ознакомительной целью медицинскими работниками и сотрудниками фармацевтических компаний.

Антибактериальное комбинированное ЛС , состоящее из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенное для в/в введения.

RxList.com

Пиперациллин натрий является производным D(-)-альфа-аминобензилпенициллина, молекулярная масса 539,5.

Тазобактам натрий, производное пенициллинового ядра, является сульфоном пенициллановой кислоты, молекулярная масса 322,3.

Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра (бактерицидное) .

Фармакодинамика

Механизм действия. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности. Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам: изменение целевых (ПСБ), приводящее к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам, в т.ч. к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae , а также у Streptococcus spp. группы Viridans . Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae . Комбинация пиперациллин/тазобактам неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности. Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro , так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).

Грамотрицательные анаэробы: группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus ).

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов МПК in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae 1 , Streptococcus pneumoniae 1 (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes 1 , Streptococcus spp. группа Viridans 1 .

1 Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica .

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens .

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica .

Фармакокинетика

Распределение. Средние значения C ss пиперациллина и тазобактама в плазме представлены в таблицах 1–2. C max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.

Таблица 1

Значения C ss в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения, мкг/мл

Пиперациллин
	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	237	76	38	13	6	3
4/0,5	364	165	92	37	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	23,4	8	4,5	1.7	0,9	0,7
4/0,5	34,3	17,9	10,8	4,8	2	0,9

1 Окончание 5-минутного введения.

Таблица 2

Значения C ss в плазме у взрослых после 30-минутного введения, мкг/мл

Пиперациллин
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	134	57	29	17	5	2
4/0,5	298	141	87	47	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	14,8	7,2	4,2	2,6	1,1	0,7
4 /0,5	33,8	17,3	11,7	6,8	2,8	1,3

1 Окончание 30-минутного введения.

При увеличении дозы комбинации пиперациллин + тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым T 1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек. По мере снижения клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении Cl креатинина ниже 20 мл/мин T 1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме метаболита.

Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 и 18 % соответственно), коррекция дозы не требуется.

Применение веществ Пиперациллин + Тазобактам

Системные и/или местные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет: инфекции нижних дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные); интраабдоминальные инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде); бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами); инфекции костей и суставов; смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети от 2 до 12 лет: интраабдоминалъные инфекции; инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в т.ч. пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.

Ограничения к применению

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе); муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи); псевдомембранозный энтероколит; детский возраст; беременность; период лактации; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин); пациенты, находящиеся на гемодиализе; совместное применение высоких доз антикоагулянтов; гипокалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллин/тазобактам или каждого из активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин эту комбинацию можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации комбинацию пиперациллин/тазобактам можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия веществ Пиперациллин + Тазобактам

Ниже перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций): очень часто(≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,0 и < 0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).

Суперинфекции: часто - кандидоз 1 ; редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия 1 ; нечасто - лейкопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения 1 , нейтропения, гемолитическая анемия 1 , эозинофилия 1 , тромбоцитоз 1 .

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидный шок 1 , анафилактический шок 1 , анафилактоидная реакция 1 , анафилактическая реакция 1 , гиперчувствительность 1 .

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - судороги.

Со стороны ССС : нечасто - снижение АД , флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ : очень часто - диарея; часто - боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия; редко - стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатит 1 , желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - полиморфная экссудативная эритема 1 , крапивница, макулопапулезная сыпь 1 ; редко - токсический эпидермальный некролиз 1 ; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона 1 , буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит 1 , пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит 1 .

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ , снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Прочие: часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.

1 Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Во время начальных клинических исследований III фазы комбинацию пиперациллин/тазобактам получал 2621 пациент во всем мире. В основных североамериканских клинических исследованиях режима монотерапии (N=830) 90% отмеченных побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и по своей природе кратковременными. Однако у 3,2% пациентов по всему миру комбинация пиперациллин/тазобактам была отменена из-за побочных реакций, затрагивавших главным образом кожу (1,3%), включая сыпь и зуд; ЖКТ (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту, и из-за аллергических реакций (0,5%). Ниже приведены данные по частоте встречаемости побочных реакций в исследованиях режима монотерапии, сгруппированных по органо-системной классификации.

Со стороны ЖКТ : диарея - 11,3%, запор - 7,7%, тошнота - 6,9%, рвота - 3,3%, диспепсия - 3,3%, боль в животе - 1,3%, псевдомемранозный колит - ≤1%.

лихорадка - 2,4%, реакция в месте инъекции - ≤1%, ощущение холода - ≤1%.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия - ≤1%.

Инфекции и инвазии: кандидоз - 1,6%.

гипогликемия - ≤1%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - ≤1%, артралгия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 7,7%, бессонница - 6,6%.

сыпь (включая макулопапулезную, буллезную и крапивницу) - 4,2%, зуд - 3,1%.

Со стороны сосудов: флебит - 1,3%, тромбофлебит - ≤1%, гипотензия - ≤1%, пурпура - ≤1%, носовое кровотечение - ≤1%, приливы - ≤1%.

Клинические исследования по поводу внутрибольничной пневмонии

По поводу внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей были проведены два клинических исследования. В одном из них 222 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам в дозовом режиме 4,5 г каждые 6 ч в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500/500 мг каждые 6 ч) в комбинации с аминогликозидом. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 402 пациентов - у 204 (91,9%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 198 (92,1%) в группе получавших имипенем/циластатин. 25 пациентов (11%) в первой группе и 14 пациентов (6,5%) во второй группе (p>0,05) прекратили лечение из-за побочных действий.

Во втором исследовании применяли дозовый режим 3,375 г каждые 4 ч в комбинации с аминогликозидом.

Побочные реакции, возникавшие в исследованиях с применением комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозид, перечислены ниже. Для побочных реакций, отмеченных в обоих исследованиях, приведена более высокая частота.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитемия - 1,4%, анемия - ≤1%, тромбоцитопения - ≤1%, эозинофилия - ≤1%.

Со стороны ЖКТ : диарея - 20%, запор - 8,4%, тошнота - 5,8%, рвота - 2,7%, диспепсия - 1,9%, боль в животе - 1,8%, стоматит - ≤1%.

Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 3,2%, реакция в месте инъекции - ≤1%.

Инфекции и инвазии: оральный кандидоз - 3,9%, кандидоз - 1,8%.

Отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня остаточного азота мочевины в крови - 1,8%, повышение уровня креатинина в крови - 1,8%, отклонения показателей печеночного теста - 1,4%, повышение активности ЩФ - ≤1%, повышение активности АСТ - ≤1%, повышение активности АЛТ - ≤1%.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%, гипокалиемия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 4,5%, бессонница - 4,5%.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек - ≤1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 3,9%, зуд - 3,2%.

Со стороны сосудов: тромбофлебит - 1,3%, гипотензия - 1,3%.

Педиатрия

Исследования комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании с участием пациентов педиатрического профиля, имевших серьезные интраабдоминальные инфекции (включая аппендицит и/или перитонит), 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам (112,5 мг/кг каждые 8 ч) и 269 пациентов - цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7,5 мг/кг) каждые 8 ч. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 146 пациентов - у 73 (26,7%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 73 (27,1%) в группе получавших цефотаксим + метронидазол. У 6 пациентов (2,2%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и у 5 пациентов в группе получавших цефотаксим + метронидазол лечение было остановлено из-за побочных реакций.

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

По опубликованным данным клинических исследований, включая исследование по поводу внутрибольничной пневмонии, в котором применялась более высокая доза комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с аминогликозидом, изменения лабораторных показателей включают:

гематологические показатели - уменьшение уровня Hb и гематокрита, тромбоцитопения, увеличение числа тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Пациентам с такими изменениями лечение было прекращено, некоторые из них имели сопутствующие системные симптомы (например лихорадка, ощущение холода, озноб);

коагуляционные показатели - положительная прямая проба Кумбса, увеличение ПВ , удлинение частичного тромбопластинового времени;

показатели функции печени - кратковременное повышение уровня АСТ , АЛТ , ЩФ , билирубина;

показатели функции почек - повышение уровня сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины в крови.

Дополнительно к этому случаи отклонения лабораторных показателей включают электролитные нарушения (например увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, уменьшение содержания общего белка или альбумина, снижение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.

Опыт пострегистрационных наблюдений

Помимо отмеченных в клинических исследованиях, в пострегистрационный период идентифицированы следующие побочные реакции при применении комбинации пиперациллин + тазобактам.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.

Со стороны ЖКТ : гепатит, желтуха.

Со стороны крови: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и ее придатков: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дополнительные данные для пиперациллина

Со стороны скелетно-мышечной системы: увеличение времени мышечной релаксации (см. «Взаимодействие»).

Пострегистрационные наблюдения у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Взаимодействие

Совместное применение комбинации пиперациллин + тазобактам с пробенецидом увеличивает T 1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C max в плазме остается без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между комбинацией пиперациллин + тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении комбинации пиперациллин + тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС , влияющих на систему свертывания крови, в т.ч. на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения комбинации пиперациллин + тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА . Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus . Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами. При одновременном введении комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.

Фармацевтическая совместимость с другими ЛС . Комбинацию пиперациллин +тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС , кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.

При применении комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности комбинации пиперациллин + тазобактам ее не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Комбинацию пиперациллин + тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

RxList.com

Пиперациллин может инактивировать аминогликозиды, превращая их в микробиологически неактивные амиды.

In vivo инактивация. При одновременном применении аминогликозидов с пиперациллином у пациентов с терминальной стадией болезни почек, требующей проведения гемодиализа, концентрация аминогликозидов (в особенности тобрамицина) может значительно уменьшиться, и необходимо контролировать ее уровень.

Последовательное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и тобрамицина у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности приводило к незначительному уменьшению концентрации тобрамицина, что не требовало коррекции дозы.

In vitro инактивация. Так как аминогликозиды in vitro инактивируются пиперациллином, комбинацию пиперациллин +тазобактам и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, то восстановление, разведение и введение комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозида нужно проводить раздельно.

Комбинация пиперациллин + тазобактам, содержащая ЭДТА , совместима с амикацином и гентамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер при использовании определенных растворителей и в определенной концентрации. Комбинация пиперациллин + тазобактам несовместима с тобрамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер.

Пробенецид. При сопутствующем применении пробенецида и комбинации пиперациллин + тазобактам удлиняется T 1/2 пиперациллина на 21% и тазобактама на 71%, т.к. пробенецид ингибирует канальцевую секрецию и пиперациллина, и тазобактама. Пробенецид не должен применяться совместно с комбинацией пиперациллин + тазобактам за исключением случаев, когда ожидаемая польза от их совместного применения превышает возможные риски.

Антикоагулянты. При одновременном применении высоких доз гепарина, пероральных коагулянтов или других ЛС , которые могут оказывать действие на систему свертывания крови или функцию тромбоцитов, необходимо более более часто определять и регулярно мониторировать параметры коагуляции (см. «Меры предосторожности»).

Векурония бромид. Пиперациллин при сопутствующем применении с векурония бромидом удлиняет нейромышечную блокаду, вызванную векурония бромидом. Аналогичный эффект может оказывать и применение комбинации пиперациллин + тазобактам вместе с векурония бромидом. Ожидается, что нейромышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим мышечным релаксантом, из-за схожего механизма их действия может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует мониторировать побочные реакции, связанные с нейромышечной блокадой.

Метотрексат. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что совместное применение метотрексата и пиперациллина может уменьшить клиренс метотрексата из-за их конкуренции за почечную секрецию. Влияние тазобактама на выведение метотрексата не оценивалось. При необходимости сопутствующей терапии нужно часто определять сывороточную концентрацию метотрексата, а также мониторировать признаки и симптомы, свидетельствующие о проявлении токсичности метотрексата.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначают симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

RxList.com

После введения однократной дозы 3,375 г комбинации пиперациллин + тазобактам доля пиперациллина и тазобактама, удаляемых посредством гемодиализа, составляла 31 и 39% соответственно.

Пути введения

Меры предосторожности веществ Пиперациллин + Тазобактам

Перед началом лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения и применения эпинефрина и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. При появлении сыпи пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, прекратить применение комбинации пиперациллин + тазобактам.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение комбинации пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию (например ванкомицин, метронидазол перорально). ЛС , ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении комбинацией пиперациллин + тазобактам, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.
Пациентам с почечной недостаточностью или находящимся на гемодиализе дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и ПВ). При появлении кровотечений следует отменить лечение комбинацией пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам. Следует тщательно наблюдать за пациентами во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других ЛС пенициллинового ряда, на фоне терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении комбинации пиперациллин + тазобактам в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данная комбинация содержит 2,84 мэкв (65 мг) натрия на 1 г пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих ЛС , которые способствуют выведению калия, в период лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния комбинации пиперациллин + тазобактам на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При появлении нежелательных явлений со стороны ЦНС (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

RxList.com

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получающих терапию комбинацией пиперациллин + тазобактам, отмечались серьезные и иногда летальные реакции гиперчуствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок). Эти реакции более вероятны у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину, цефалоспорину или карбапенему или чувствительностью к множественным аллергенам в анамнезе. Перед назначением терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам необходимо тщательно опросить пациента на предмет предшествующих реакций гиперчувствительности. Если аллергическая реакция возникает, лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую терапию.

Серьезные кожные реакции. У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии кожной сыпи за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение и при прогрессировании поражения лечение нужно прекратить.

Диарея, связанная с Clostridium difficile. Применение практически всех антибактериальных ЛС , в т.ч. комбинации пиперациллин/тазобактам, было связано с развитием диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea , CDAD), которая может варьировать в диапазоне от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными ЛС воздействует на нормальную флору толстой кишки, приводя к избыточному росту Clostridium difficile .

Clostridium difficile продуцирует токсины A и B, которые участвуют в развитии CDAD. Штаммы с гиперпродукцией токсинов увеличивают заболеваемость и смертность, т.к. вызываемые ими инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Подозрение на CDAD следует принимать во внимание у всех пациентов с диареей, сопровождающей применение антибактериальных ЛС . Необходимо тщательное изучение карты пациента, т.к. CDAD может возникнуть и более чем через два месяца после применения антибактериального ЛС .

При подозрении или подтверждении CDAD необходимо отменить все антибактериальные ЛС за исключением действующих непосредственно на Clostridium diffcile . По клиническим показаниям нужно принять меры для восстановления баланса жидкости и электролитов, дополнительного поступления белка, проведения антибактериальной терапии в отношении Clostridium difficile и хирургической оценки ситуации.

Гематологические эффекты. У некоторых пациентов, получающих бета-лактамные ЛС , включая пиперациллин, отмечались признаки кровотечения. Эти признаки иногда ассоциировались с отклонениями в коагуляционнных тестах, такими как время свертывания крови, агрегация тромобоцитов и ПВ , и с большей вероятностью возникали у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении признаков кровотечения применение комбинации пиперациллин + тазобактам должно быть приостановлено и назначено соответствующее лечение.

Лейкопения/нейтропения, ассоциированные с использованием комбинации пиперациллин + тазобактам, были обратимыми и чаще возникали при длительном применении.

Необходимо проводить периодическую оценку гематопоэтической функции, в особенности при длительной терапии, т.е. ≥21 дней (см. «Побочные действия»).

Действие на ЦНС . Так же как и в случае других пенициллинов, у пациентов могут отмечаться нейромышечная возбудимость или судороги при в/в применении в более высоких, чем рекомендуемая, дозах (в частности при наличии почечной недостаточности).

Электролитные изменения. Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 2,79 мэкв (64 мг) натрия на 1 г пиперациллина. Это следует учитывать при лечении пациентов, имеющих ограничения в потреблении натрия. У пациентов с низким запасом калия необходимо периодически определять уровень электролитов, и следует принимать во внимание возможность развития гипокалиемии у пациентов с низким запасом калия и получающих цитотоксическую терапию или терапию диуретиками.

Развитие бактерий с лекарственной устойчивостью. Назначение комбинации пиперациллин + тазобактам в отсутствие доказанной инфекции или при отсутствии серьезных подозрений на инфекцию вряд ли принесет успех в лечении пациента и увеличивает риск развития бактерий с лекарственной устойчивостью.

Дети. Применение комбинации пиперациллин + тазобактам у детей в возрасте 2 мес или старше с аппендицитом и/или перитонитом подтверждается результатами исследований с надлежащим контролем и фармакокинетических исследований у взрослых и детей и подростков, включая проспективное рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование с участием 542 детей в возрасте 2–12 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями, в котором 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам. Эффективность и безопасность этой комбинации у детей младше 2 мес не устанавливались.

Не установлено, как следует корректировать дозу комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков с почечной недостаточностью.

Пожилые люди. Отсутствует повышенный риск развития побочных реакций у пациентов старше 65 лет только из-за возраста. Однако при наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
В целом необходимо с осторожностью подходить к подбору дозы для пожилого пациента, обычно начиная лечение с нижнего значения диапазона доз, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или иную лекарственную терапию.

Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 64 мг (2,79 мэкв) натрия на 1 г пиперациллина. В обычно рекомендуемых дозах пациенты будут получать от 768 до 1024 мг натрия в день (от 33,5 до 44,6 мэкв). Пожилые пациенты могут отвечать снижением натрийуреза на нагрузку солью. Это может иметь клинически важное значение при таких заболеваниях, как ХСН . Известно, что комбинация пиперациллин + тазобактам в значительной степени выводится почками, и у пациентов с нарушенной функцией почек может возрастать риск токсических реакций на данную комбинацию. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, необходимо соблюдать осторожность при выборе дозы и по возможности контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность. У пациентов с Cl креатинина ≤40 мл/мин и находящихся на диализе (гемодиализ и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ) доза комбинации пиперациллин + тазобактам для в/в 0 0

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав Пиперациллин-Тазобактам-Тева в форме лиофилизат для приготовления раствора

На 1 флакон:

активные вещества: пиперациллин натрия (в пересчете на пиперациллин) 2085,0 (2000,0) мг/ 4170,0 (4000,0) мг, тазобактам натрия (в пересчете на тазобактам) 268,3 (250,0) мг/536,6 (500,0) мг.

Описание

Белый или почти белый порошок или пористая масса.

Фармакотерапевтическая группа

антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

Фармакодинамика лекарства

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма.

Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. к цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева усиливает противомикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, препарат Пиперациллин-Тазобактам-Тева сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамаз.

Чувствительные микроорганизмы :

- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы Acinetobacter spp., Campylobacter spp., Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Escherichia coli, Citrobacter spp. (в том числе Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp. (в том числе Branhamella catarrhalis), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providenda rettgeri, Providenda stuartii, Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Salmonella spp., Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Xanthomonas maltophilia, Yersinia spp.;

- аэробные грамположительные микроорганизмы: продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы Enterococcus spp. (в том числе Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицательные), Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalacliae, Streptococcus spp. группы viridans подгруппы С и G);

- анаэробные микроорганизмы: продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы Actynomyces spp., Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis), подгруппы Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Clostridium spp. (в т. ч. Clostridium difficile, Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Veilonella spp..

Минимальные ингибирующие концентрации

Название микроорганизмов

Чувствительные

Умеренно чувствительные

Резистентные

Enterobacteriaceae

> 128 мг/л

Pseudomonas spp.

> 128 мг/л

Staphylococcus spp.

* Streptococcus spp.

Anaerobes

< 32 мг/л

> 128 мг/л

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация (Сmах) пиперациллина и тазобактама в плазме крови достигается сразу же после окончания внутривенного (в/в) введения препарата. При введении пиперациллина/ тазобактама в дозе 2,25 г и 4,5 г Сmах пиперациллина составляет 134 мкг/мл и 298 мкг/мл соответственно, а тазобактама - 15,24 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

При плазменных концентрациях выше 100 мкг/мл пиперациллин связывается с белками крови на 21%, а тазобактам на 23%.

Пиперациллин и тазобактам хорошо проникают в жидкости и ткани организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань, матку, яичники, фаллопиевы трубы. Средняя концентрация пиперациллина/ тазобактама в тканях составляет 50-100% от плазменной концентрации. Также пиперациллин/ тазобактам проникают через плаценту, в грудное молоко и незначительно через гематоэнцефалический барьер.

Пиперациллин метаболизируется в слабоактивный дезэтиловый метаболит, тазобактам - в неактивный метаболит.

Пиперациллин/ тазобактам выделяются почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Количество неизмененного пиперациллина в моче составляет 68% от принятой дозы. 80% от первоначальной дозы тазобактама выводится почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита. Оставшаяся часть пиперациллина/ тазобактама, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов выводится с желчью.

Период полувыведения (T1/2) пиперациллина/ тазобактама составляет от 0,7 до 1,2 ч и не зависит ни от введенной дозы, ни от продолжительности введения пиперациллина/ тазобактама. При снижении клиренса креатинина (КК) Тш пиперациллина/ тазобактама возрастает.

Фармакокинетика пиперациллина не меняется при одновременном введении с тазобактамом, но считается, что пиперациллин удлиняет T1/2 тазобактама.

У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 20 мл/мин) T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличивается в 2 и 4 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При гемодиализе выводится от 30% до 50% пиперациллина/ тазобактама и дополнительно 5% тазобактама в виде метаболита. При перитонеальном диализе выводится 6% пиперациллина и 21% тазобактама, дополнительно 16% тазобактама выводится в виде метаболита.

T1/2 пиперациллина и тазобактама у пациентов с циррозом печени увеличивается на 25% и 18% соответственно.

Показания Пиперациллин-Тазобактам-Тева в форме лиофилизат для приготовления раствора

Препарат применяют для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые, в том числе пожилые пациенты, и дети старше 12 лет:

Инфекции нижних дыхательных путей;

Инфекции мочевыводящего тракта (осложненные и неосложненные);

Инфекции кожи и мягких тканей;

Септицемия;

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

Инфекции костей и суставов;

Гинекологические инфекции;

Полимикробные инфекции, вызванные грамположительными / грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами.

Дети в возрасте 2-12 лет:

Интраабдоминальные инфекции;

Бактериальные инфекции на фоне сопутствующей нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания Пиперациллин-Тазобактам-Тева в форме лиофилизат для приготовления раствора

Повышенная чувствительность к пиперациллину/ тазобактаму, компонентам препарата, другим бета-лактамным антибиотикам или ингибиторам бета-лактамаз; возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не изучались).

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, почечная недостаточность, гипокалиемия, пациенты, находящиеся на гемодиализе, одновременное применение высоких доз антикоагулянтов, беременность, период грудного вскармливания.

Беременность и лактация

Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту, хотя и не обладают эмбриотоксичностью или тератогенными эффектами. Применение препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева во время беременности допустимо только по "жизненным" показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Препарат Пиперациллин-Тазобактам-Тева в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если ожидаемая польза от применения для матери превышает возможный риск для ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы Пиперациллин-Тазобактам-Тева в форме лиофилизат для приготовления раствора

Препарат Пиперациллин-Тазобактам-Тева следует вводить в виде в/в инъекций медленно в течение 3-5 мин или инфузий в течение 20-30 мин.

Продолжительность лечения препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева зависит от динамики состояния пациента и результатов бактериологических анализов. Рекомендуемая продолжительность терапии составляет от 5 до 14 дней. Препарат следует применять в течение не менее 48 часов после исчезновения всех клинических симптомов заболевания.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Рекомендуемая доза составляет 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) каждые 8 часов. Средняя суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекционного процесса и может варьировать от 2,25 г (2 г пиперациллина / 0,25 г тазобактама) до 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) каждые 6-8 ч.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

У взрослых и детей с массой тела более 50 кг и почечной недостаточностью коррекция дозы зависит от КК. При КК более 40 мл/мин коррекция дозы не требуется. При КК 20-40 мл/мин - 12 г/1,5 г/сут (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама каждые 8 ч). При КК менее 20 мл/мин - 8 г/1 г /сут (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама каждые 12ч).

У пациентов, нуждающихся в гемодиализе , максимальная суточная доза составляет 9 г/сут (8 г пиперациллина/ 1 г тазобактама/сут). Поскольку во время гемодиализа 30-50% пиперациллина вымывается через 4 ч, необходимо дополнительно вводить 2,25 г (2 г пиперациллина/ 0,25 г тазобактама) после каждого сеанса гемодиализа.

Дети в возрасте 2-12 лет:

Интраабдоминальные инфекции

У детей с массой тела менее 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая суточная доза составляет 112,5 мг/кг (100 мг/кг пиперациллина/ 12,5 мг/кг тазобактама) каждые 8 ч, не более 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) на введение. Продолжительность терапии 5-14 дней.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как у взрослых, т.е. 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) каждые 8 ч.

Бактериальные инфекции на фоне сопутствующей нейтропении (в комбинации с аминогликозидами)

У детей с массой тела менее 50 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая суточная доза препарата составляет 90 мг/кг (80 мг/кг пиперациллина/ 10 мг/кг тазобактама) каждые 6 ч, не более 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) на введение, в комбинации с аминогликозидами.

У детей с массой тела более 50 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как у взрослых, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

У детей с почечной недостаточностью фармакокинетика пиперациллина/ тазобактама не изучена.

У детей с массой тела менее 50 кг и почечной недостаточностью коррекция дозы зависит от КК. При КК более 50 мл/мин - 112,5 мг/кг (100 мг/кг пиперациллина/ 12,5 мг/кг тазобактама) каждые 8 ч. При КК менее 50 мл/мин - 78,75 мг/кг (70 мг/кг пиперациллина/ 8,75 мг/кг тазобактама) каждые 8 ч. Такое изменение дозы является ориентировочным.

Каждый пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Для детей с массой тела менее 50 кг, нуждающихся в гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 45 мг/кг (40 мг/кг пиперациллина/ 5 мг/кг тазобактама) каждые 8 ч.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Приготовление раствора для в/в введения

Препарат Пиперациллин-Тазобактам-Тева применяется только для в/в введения. Препарат растворяют одним из совместимых с препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева растворителей в соответствии с объемом, указанным в таблице. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Полученный раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Дозировка/флакон препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева

Объем растворителя (мл)

(2 г пиперациллина/ 0,25 г тазобактама)

(4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама)

Растворители, совместимые с препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем для дальнейшего разведения препарата до необходимого объема для в/в инфузии (например, от 50 мл до 150 мл) приготовленный раствор разводят одним из нижеперечисленных совместимых растворов: 0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально рекомендуемый объем - 50 мл); 5% раствор декстрозы.

Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 48 часов. При обнаружении в приготовленном растворе, в том числе во время инфузии, "хлопьев", кристаллов, при изменении его цвета или появлении любого другого признака фармацевтического взаимодействия или загрязнения следует немедленно прекратить инфузию.

Чтобы снизить риск микробного загрязнения раствора препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева для в/в введения рекомендуется проводить его приготовление непосредственно перед инфузией.

Неиспользованный в течение 48 часов приготовленный раствор не рекомендуется к применению и должен быть утилизирован в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты лекарства

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Инфекции и инвазии: нечасто - кандидоз, развитие суперинфекции.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем : нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - анемия, кровотечение (геморрагическая пурпура, носовое кровотечение, увеличение времени свертываемости), эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, положительная проба Кумбса, панцитопения, удлинение частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: очень редко - снижение концентрации сывороточного альбумина, гипогликемия, снижение концентрации общего белка в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, бессонница; редко - мышечная слабость, галлюцинации, судороги, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение артериального давления, флебит, тромбофлебит; редко - "приливы".

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсические явления, стоматит; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, желтуха; редко - повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, нечасто - зуд, крапивница, эритема; редко - буллезный дерматит, мультиформная экссудативная эритема, гипергидроз; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко - артралгия, мышечные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность; очень редко - повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : нечасто - лихорадка, реакции в месте введения (боль и гиперемия в месте введения); редко - озноб, усталость, отеки.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, судороги, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Лечение : специфический антидот неизвестен. Необходимо постоянное наблюдение за пациентом, контроль жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Гемодиализ эффективен. При развитии судорог следует использовать противосудорожные средства (диазепам, барбитураты).

Взаимодействие

Одновременное введение пробенецида и препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева увеличивает Тщ и уменьшает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама без изменения их плазменных концентраций.

Пиперациллин, как отдельно, так и в комбинации с тазобактамом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина у пациентов как с нормальной функцией почек, так и с легким или умеренно выраженным нарушением их функции.

Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении ванкомицина с препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева не обнаружено.

При одновременном введении с высокими дозами гепарина, приемом антикоагулянтных средств непрямого действия и других препаратов, влияющих на систему свертывания крови и/или структуру тромбоцитов, следует более часто контролировать параметры свертываемости крови.

Одновременное применение пиперациллина и векурония бромида приводит к увеличению времени нейромышечной блокады, вызванной миорелаксантом.

Пиперациллин уменьшает выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

Препарат фармацевтически несовместим с аминогликозидами, раствором Рингера лактат, кровью, кровезаменителями или гидролизатами альбумина.

При смешивании растворов препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить отдельно. В ситуациях, когда предпочтительно одновременное применение, растворы препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева и аминогликозидов следует готовить отдельно.

Препарат Пиперациллин-Тазобактам-Тева не следует применять одновременно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Особые указания

Перед началом лечения препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева следует подробно опросить пациента с целью выявления возможных реакций повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанных с применением пенициллинов или цефалоспоринов. Возможно развитие перекрестных реакций гиперчувствительности с другими бета-лактамными антибиотиками, особенно у пациентов с множественной аллергией. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности (анафилаксии) препарат следует немедленно отменить и применить экстренные меры, включающие введение эпинефрина.

При возникновении персистирующей диареи следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита как во время, так и после терапии. В этих случаях терапию препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева следует немедленно прекратить и применить соответствующее лечение (например, ванкомицин, метронидазол для приема внутрь). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При терапии препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева, особенно длительной, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Несмотря на низкую токсичность препарата, при длительном лечении следует регулярно контролировать показатели периферической крови и оценивать функцию почек и печени.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) возможно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении признаков кровотечения антибиотик следует отменить и применить соответствующую терапию.

В препарате содержится 0,054% натрия, что следует учитывать у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

При длительном применении препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева возможно развитие микробной резистентности, а также развитие грибковой инфекции.

При терапии препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева повышается риск развития лихорадки и сыпи у пациентов с кистозным фиброзом.

У пациентов с гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Пиперациллин-Тазобактам-Тева может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови).

Необходимо учитывать возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут стать причиной развития суперинфекции, особенно при длительном курсе лечения.

Во время применения препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Применение препарата Пиперациллин-Тазобактам-Тева не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При развитии побочных эффектов, таких как головокружение, галлюцинации, судороги, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 2,0 г + 0,25 г и 4,0 г + 0,5 г.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.

Приготовленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 48 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска, состав и упаковка

2.25 г - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет :

— инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);

— абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)).

— инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит);

— инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит;

— инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги);

— интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет);

— бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет);

— сепсис;

— менингит;

— профилактика послеоперационной инфекции.

Режим дозирования

В/в медленно струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение не менее 20-30 мин).

Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 12 г пиперациллина и 1.5 г тазобактама: по 2.25 г (2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама) каждые 6 ч или по 4.5 г (4 г пиперациллина и 0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

При инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, показано дополнительное назначение аминогликозидов.

При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК: при КК 20-80 мл/мин - 12 г/1.5 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 8 ч), при КК менее 20 мл/мин - 8 г/1 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 12 ч).

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама. Поскольку во время гемодиализа 30-50% пиперациллина вымывается через 4 ч, необходимо назначение 1 дополнительной дозы 2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Курс лечения - обычно 7-10 дней, по показаниям может быть увеличен до 14 дней.

Для приготовления раствора для в/в введения в качестве растворителей используют 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, стерильную воду д/и. Для в/в струйного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 г препарата, разводят в 10 мл одного из вышеуказанных растворов. Для в/в капельного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 или 4.5 г препарата разводят соответственно в 10 или 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида, полученный раствор в дальнейшем растворяют в 50 мл одного из указанных растворов, или в 5% растворе декстрозы в воде, или в смеси 5% раствора декстрозы и 0.9% натрия хлорида.

Побочное действие

Диарея (3.8%), рвота (0.4%), тошнота (0.3%), флебит (0.2%), тромбофлебит (0.3%), гиперемия кожи (0.5%), аллергические реакции (в т.ч. крапивница 0.2%, кожный зуд 0.5%, сыпь 0.6%), развитие суперинфекции (0.2%).

Менее 0.1% : мультиформная экссудативная эритема, макулопапулезная сыпь, экзема, миастения, галлюцинации, снижение АД, миалгия в области грудной клетки, лихорадочный синдром, гиперемия кожи лица, отеки, повышенная утомляемость, боль и гиперемия в месте введения, кровоточивость.

Редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторная лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения (встречается реже, чем при монотерапии пиперациллином), положительная реакция Кумбса, гипокалиемия, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, билирубина, редко - повышение концентрации мочевины и креатинина.

Противопоказания к применению

— гиперчувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков);

— детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью: тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, ХПН, беременность, период лактации.

Применение при беременности и кормлении грудью

C осторожностью: беременность, период лактации.

Применение при нарушениях функции почек

C осторожностью: ХПН. При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК.

Применение у детей

Противопоказание — детский возраст (до 2 лет).

Особые указания

Пиперациллин+тазобактам имеет лучшую переносимость и меньшую токсичность по сравнению с тикарциллином, азлоциллином и карбенициллином.

У пациентов, имеющих гиперчувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с другими бета-лактамными антибиотиками.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не определены.

В случае возникновения тяжелой персистирующей диареи необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита. В случае возникновения данного осложнения необходимо отменить препарат и назначить перорально тейкопланин или ванкомицин.

При длительном лечении необходимо периодически контролировать функцию почек, печени, показатели крови (в т.ч. свертывающей системы).

Кратковременное применение высоких доз антибиотиков для лечения гонореи может маскировать или отсрочить симптомы инкубационного периода сифилиса, поэтому перед началом антибактериального лечения больные гонореей должны быть обследованы с целью выявления сифилиса.

Передозировка

Симптомы: возбуждение, судороги.

Лечение: симптоматическое, в т.ч. назначение противоэпилептических лекарственных средств (включая диазепам или барбитураты), гемодиализ или перитонеальный диализ.

Лекарственное взаимодействие

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с аминогликозидами, раствором Рингера с лактатом, кровью, кровезаменителями или гидролизатами альбумина.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают T 1/2 и снижают почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, при этом C max обоих лекарственных средств в плазме остается неизменной.

При одновременном назначении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, действующими на систему гемостаза, необходим более частый контроль свертывающей системы крови.