Пигментный обмен. Нарушения пигментного обмена

Определение нарушений пигментного обмена представляет диагностический интерес с двух точек зрения: оценки функционального состояния печеночных клеток и дифференцирования различных видов желтух (печеночные, надпеченочные и подпеченочные).

Исследования Talafant (1956) и Schmidt (1956) и работы Billing, Lathe (1958) и Bollman (1959), применявших хроматографический метод исследования билирубина, позволили выяснить отдельные этапы пигментного обмена. Методом бумажной хроматографии определяются в крови 3 различные формы билирубина: свободный билирубин (не связанный с глюкуроновой кислотой), билирубинмоноглюкуронид и билирубиндиглюкуронид *. Термины «прямой» и «непрямой» билирубин должны быть оставлены, как не отражающие сущности процесса изменения билирубина. По современным представлениям, свободный билирубин, образующийся в РЭС, соединяется с альбумином и в виде альбумин-билирубинового комплекса циркулирует в крови и поступает в печень. В купферовских клетках комплекс распадается, нерастворимый свободный билирубин поступает в печеночные клетки - гепатоциты. В гепатоцитах при участии трансферазных систем происходит соединение билирубина с глюкуроновой кислотой. Образующиеся водорастворимые ди- и моноглюкурониды поступают из клеток печени в желчные капилляры. Повышенная билирубинемия - желтуха - может быть обусловлена: 1) увеличением образования свободного билирубина в ретикулоэндотелии (гемолитическая или надпеченочная желтуха); 2) обтурацией желчевыводящих путей (подпеченочная, механическая желтуха); 3) поражением печеночных клеток с нарушением образования билирубинглюкуронидов и выделения их в просвет желчных капилляров (печеночная желтуха); 4) врожденной недостаточностью трансферазной системы печеночных клеток с нарушением образования билирубинглюкуронидов (врожденная негемолитическая желтуха).

У здоровых лиц на хроматограммах определяется лишь фракция свободного билирубина. При поражении паренхимы печени, наряду с увеличением количества свободного билирубина, появляются фракции глюкуронидов билирубина. Это свидетельствует о наличии синтеза глюкуронидов в печени и ретроградном поступлении образующихся соединений в кровеносное русло. Исследования 3. Д. Шварцмана (1961) показали наличие зависимости между степенью поражения паренхимы печени и изменением содержания отдельных фракций билирубина в крови.

Для гемолитической желтухи характерно увеличение общего количества билирубина в основном за счет свободного. Иногда при гемолитической желтухе появляется небольшое количество билирубина моноглюкуронида, что говорит о нарушении функции печеночных клеток. Аналогичные изменения имеются при врожденной негемолитической и некоторых других видах желтух, связанных с нарушением образования глюкуронидов вследствие недостаточности трансферазных систем.

При механической желтухе хроматографическое исследование обнаруживает увеличение количества всех трех фракций билирубина, но, в отличие от болезни Боткина, отсутствует характерная для этого заболевания цикличность в появлении и исчезновении фракции ди- и моноглюкуронида. Появление этих фракций при механической желтухе объясняется нарушением оттока желчи при продолжающемся синтезе глюкуронидов.

В качестве тестов, позволяющих судить о функции печени в сфере пигментного обмена, наряду с определением в крови количества общего билирубина и его фракций, производится определение билирубина в желчи, уробилина в моче и стеркобилина в кале.

В желчи билирубин содержится в виде глюкуронидов. Количество его в дуоденальном содержимом резко колеблется в отдельных порциях желчи, концентрация уменьшается при увеличении количества желчи. Соотношение количества моно- и диглюкуронида в желчи здоровых лиц определяется как 1: 3. Хроматографическое исследование дуоденального содержимого больных болезнью Боткина выявляет равномерное уменьшение обеих фракций билирубина с сохранением их обычного соотношения; по мере выздоровления увеличивается выделение и моно-, и диглюкуронида (3. Г. Безкоровайная, 1964).

Следующим этапом изменения билирубина является образование уробилиновых тел, которые определяются в моче в форме И-уробилиногена (мезобилирубиногена), Д-уробилиногена и Л-уробилиногена (конечный продукт изменения билирубина). Уробилиногены свежей мочи быстро окисляются в соответствующие уробилины.

В вопросе о месте и механизме образования уробилиновых тел из билирубина в настоящее время существует две теории: классическая кишечная и дуалистическая. Согласно классической теории превращение билирубинглюкуронида в мезобилирубиноген и уробилиноген происходит в толстой кишке под влиянием бактерий. Небольшое его количество всасывается, по системе воротной вены попадает в печень и вновь экскретируется с желчью, а частично разрушается. Не всосавшийся уробилиноген под влиянием микробов подвергается дальнейшему изменению и превращается в стеркобилиноген. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается в верхних отделах толстой кишки и поступает по воротной вене в печень (и там разрушается), из дистальных отделов толстой кишки стеркобилиноген, всасываясь, поступает по геморроидальным венам в большой круг кровообращения и выделяется с мочой. Наибольшая часть стеркобилиногена выделяется с калом, превращаясь в стеркобилин.

Согласно дуалистической теории Baumgartel превращение билирубина в уробилиноген происходит и в кишечнике и в желчных путях: процесс превращения начинается еще в нижних отделах желчевыводящих путей и желчном пузыре под влиянием клеточных энзимов. Таким образом, в тонкую кишку попадает и билирубин и уробилиноген, последний всасывается, по системе воротной вены попадает в печень и там распадается. Билирубин под влиянием микрофлоры толстой кишки превращается в мезобилирубин, а затем в стеркобилиноген. Большая часть стеркобилиногена выделяется с испражнениями, небольшая - всасывается и по геморроидальным венам попадает в большой круг кровообращения и выделяется с мочой.

Определение уробилиновых тел и стеркобилиногена в моче и кале имеет большое диагностическое значение не только для выявления поражения паренхимы печени, но и для выяснения характера желтухи.

В клинике чаще применяются методики, определяющие суммарное количество стеркобилина, стеркобилиногена, всех форм уробилиногена и уробилина. Термином «уробилин» обозначают вещества, содержащиеся в моче, термином «стеркобилин» - содержащиеся в кале **.

При поражении паренхимы печени одним из ранних симптомов заболевания является увеличение количества уробилина в моче.

При механической желтухе наличие некоторого количества уробилина в моче в случае полной закупорки общего желчного протока объясняется образованием его в желчном пузыре и внутрипеченочных ходах. Возможность этого признается в данной ситуации и сторонниками классической теории, которые объясняют этот факт появлением микрофлоры в желчных путях при застое желчи. При длительной закупорке желчевыводящих путей уробилинурия может возрасти вследствие развивающегося повреждения клеток печени.

Для дифференциального диагноза характера желтухи общедоступным и ценным диагностическим методом является определение соотношения количества уробилина в моче и стеркобилина в кале.

В норме суточное выделение стеркобилина с калом колеблется в пределах 100-300 мг, превышая количество уробилина в моче в 10-30 раз.

При печеночных желтухах вследствие уменьшения выделения билирубина с желчью количество стеркобилина в кале уменьшается; одновременно возрастает уробилинурия из-за нарушения трансформации уробилиновых тел и стеркобилиногена в гепатоцитах. Соотношение уробилин/стеркобилин, равное в норме 1: 10-1: 30, изменяется до 1: 5-1: 1; при тяжелых поражениях печени уробилиновый коэффициент извращается, доходя до 3: 1, т. е. суточное выделение уробилина с мочой превышает количество стеркобилина в кале.

При гемолитической желтухе вследствие плейохромии желчи количество стеркобилина увеличивается в некоторых случаях до 10 000 мг. Отношение количества уробилина к стеркобилину может доходить до 1: 300-1: 1000.

Определение уробилинового коэффициента является ценным методом в диагностике гемолитической желтухи, но характерные изменения коэффициента определяются лишь в период наступления гемолитического криза.

* Методику см.: 3. Г. Безкоровайная и 3. Д. Шварцман. Труды ЛСГМИ, т. 79, 1964.
** Возможно и раздельное определение фракций уробилиновых тел, см. Н. С. Мухачева - в кн.: «Физические и химические методы в эксперименте и клинике», Горький, 1967.

Врачи различных специализаций должны владеть знаниями касательно обмена билирубина в организме человека в нормальном режиме и при патологических нарушениях. При нарушении нормального процесса обмена билирубина происходит появление такого симптома, как желтуха. На начальных этапах нарушение обмена пигмента способны выявить только лабораторные исследования. Одним из главных таких исследований является биохимический анализ сыворотки крови.

Показать всё

Нормальный обмен билирубина

Билирубин - это желчный пигмент. Является продуктом распада гемсодержащих соединений организма, который путем множественных превращений экскретируется из организма человека почками и ЖКТ.

У взрослого человека за сутки образуется около 250-400 мг билирубина. В норме билирубин образуется из гема в органах РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), преимущественно в селезенке и костном мозге, путем гемолиза. Более 80% пигмента образуется из гемоглобина, а остальные 20% из других гемсодержащих соединений (миоглобина, цитохромов).

Порфириновое кольцо гема под действием фермента гемоксигеназы окисляется, теряя атом железа, превращается в вердоглобин. А затем в биливердин, который восстанавливается (с помощью фермента биливердинредуктаза) до непрямого билирубина (НБ), являющегося нерастворимым в воде соединением (синоним: неконъюгированный билирубин, т. е. не связанный с глюкуроновой кислотой).

В плазме крови непрямой билирубин связывается в прочный комплекс с альбумином, который транспортирует его в печень. В печени НБ превращается в прямой билирубин (ПБ). Наглядно это можно увидеть на рисунке 2. Весь этот процесс протекает в 3 этапа:

1. Происходит захват гепатоцитом (клетка печени) непрямого билирубина после отщепления от альбумина.
2. Затем протекает конъюгация НБ с превращением в билирубин-глюкуронид (прямой или связанный билирубин).
3. И в самом конце экскреция образовавшегося прямого билирубина из гепатоцита в желчные канальцы (оттуда в желчевыводящие пути).

Второй этап проходит с помощью фермента - УДФГТ (уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза или, говоря простым языком, глюкуронилтрансфераза).

Попав в двенадцатиперстную кишку в составе желчи, от прямого билирубина отщепляется 2-УДФ-глюкуроновая кислота и образуется мезобилирубин. В конечных отделах тонкого кишечника мезобилирубин под действием микрофлоры восстанавливается до уробилиногена.

20% последнего всасывается через мезентериальные сосуды и попадает снова в печень, где полностью разрушается до пиррольных соединений. А остальная часть уробилиногена в толстом кишечнике восстанавливается до стеркобилиногена.

80% стеркобилиногена выделяется с калом, который под действием воздуха превращается в стеркобилин. А 20% стеркобилиногена всасывается через средние и нижние геморрагические вены в кровоток. Оттуда уже соединение покидает организм в составе мочи и в виде стеркобилина.

Сравнительная характеристика непрямого и прямого билирубина:

Обтурационная желтуха

Обмен билирубина при различных патологических состояниях

В клинической практике почти каждый специалист сталкивался с нарушением процесса обмена билирубина, который проявляется в виде симптома желтухи.

Желтуха - это синдром окрашивания в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи, в основе которого лежит нарушение обмена билирубина с избыточным содержанием его в крови.

Специалисты выделяют 3 вида желтухи - надпеченочная, печеночная и подпеченочная.

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха

Развивается при заболеваниях, связанных с усиленным гемолизом эритроцитов:

1. Корпускулярные (гемолиз связан с нарушением структуры и функции самого эритроцита; врожденного и приобретенного характера) - аутоиммунные анемии, талассемия, серповидно-клеточная анемия, микросфероцитоз (болезнь Минсковского-Шоффара), мегалобластные анемии (неэффективный эритропоэз) и др.
2. Экстракорпускулярные (гемолиз связан с воздействием различных факторов на эритроцит, приводит к его гибели) - переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, вирусные инфекции, сепсис, малярия, краснуха, укусы ядовитых змей, воздействие мышьяка, фосфора, сульфаниламидов и др.
3. Гемолитические желтухи, обусловленные усиленным внесосудистым гемолизом - рассасывание массивных гематом, инфаркты легких и других внутренних органов, кровоизлияние в брюшную и плевральную полость.

Характеристика желтухи

Печень при гемолитической желтухе здорова. Она старается избыток непрямого билирубина, который образуется при усиленном гемолизе, превратить в прямой билирубин и отправить его в кишечник. Поэтому в кале и моче увеличивается количество стеркобилина, в крови повышается количество непрямого билирубина, потому что гепатоциты не успевают его обезвредить.

Кожа принимает лимонно-желтый цвет (пациенты больше бледны, чем желты из-за гибели эритроцитов). Кал становится черного или темно-коричневого цвета (как темный шоколад), а моча приобретает буро-коричневую окраску. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентраций желчных пигментов.

При расшифровке общего анализа крови (ОАК) обнаруживается анемия (уменьшение гемоглобина и эритроцитов), ретикулоцитоз и, возможно, патологические эритроциты (например, микросфероциты), а также другие показатели, указывающие на какой-то определенный вид наследственной гемолитической анемии.

Все зависит от того, где происходит гемолиз эритроцита - внутрисосудисто или внутриклеточно (в селезенке). При внутриклеточном гемолизе обнаруживается увеличение концентрации непрямого билирубина в крови, повышение уровня стеркобилина в моче и кале. При внутрисосудистом гемолизе наблюдается повышение уровня свободного гемоглобина плазмы крови, гемоглобинурия, гемосидеринурия, понижение уровня гаптоглобина в плазме крови.

Печеночная (паренхиматозная) желтуха

Такой тип желтухи наблюдается при повреждении или гибели гепатоцитов, в результате чего печень не может участвовать в метаболизме билирубина. Гепатиты (острые и хронические) вирусной или аутоиммунной природы, гепатозы, циррозы печени, лептоспироз, токсические поражения печени (свинец, ртуть, мышьяк, бензол и его производные, ядовитые грибы), лекарственные или алкогольные поражения печени, амилоидоз, саркоидоз, гепатоцеллюрный рак (карцинома) являются причиной этого. Сюда относятся ферментативные нарушения в гепатоците - синдром Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона, Криглера-Найяра.

Печень больна, поэтому можно сделать следующие выводы:

1. Так как гепатоциты поражены, то они не успевают превратитьнепрямой билирубин в прямой. Повышается уровень НБ в крови.
2. Уробилиноген не разрушается полностью в печени, попадает в кровоток и мочу, его концентрация увеличивается.
3. Прямой билирубин эффективно не выводится в кишечник, а начинает попадать в кровь. Наблюдается обратная диффузия ПБ из кишечника в кровь. Концентрация последнего резко увеличивается в крови и он появляется в моче.
4. Так как прямого билирубина мало в кишечнике, то это значит, что содержание стеркобилина в кале и моче ничтожно.

Кожа принимает шафраново-желтый или красноватый цвет (красновато-желтый). Кал становится светло-коричневого цвета (как молочный шоколад), а моча принимает желто-бурый окрас. Наблюдаются симптомы заболевания, которые привели к поражению печени, и признаки поражения органа. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентраций желчных пигментов.

Подпеченочная (механическая, обтурационная) желтуха

В основе желтухи лежит обтурация желчевыводящих путей - сдавливание протока опухолью головки поджелудочной железы, увеличенными лимфатическими узлами. Возможен рак желчного пузыря или протоков, опухоль фатерова соска, желчекаменная болезнь (ЖКБ).

Большой вред наносят гельминты (клубок глистов), атрезия или гипоплазия желчных протоков, рубцовые сужения (после операций или перенесенного воспалительного процесса), холангиты (например, первично-склерозирующий холангит).

Так как прямому билирубину не удается попасть в кишечник, он всасывается в кровь, потому что рвутся от повышенного давления желчные капилляры. Повышается концентрация билирубина в крови и моче.

В связи с избытком последнего, активность ферментов по принципу обратной связи снижается и непрямой билирубин не успевает метаболизироваться. Поэтому в крови повышается его концентрация. Так как ПБ не попадает в кишечник, стеркобилина в кале и моче нет.

Кожа пациентов окрашивается в зеленый или темно-оливковый цвет. Кал становится ахоличный (как белый шоколад), а моча приобретает желто-зеленую окраску. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентрации желчных пигментов.

Желтуха бывает:

истинная обусловлена гипербилирубинемией;
ложная - это желтушное прокрашивание кожи в результате приема лекарств (окрихиновая желтуха) или естественных красителей (каротин).

Можно встретить различные характеристики окраски кожи, мочи и кала. Описание при различных видах желтухи носит субъективный характер и может отличаться. При дифференциальной диагностике желтухи первым делом необходимо решить вопрос: истинная желтуха или ложная.

И немного о секретах...

Здоровая печень - залог вашего долголетия. Этот орган выполняет огромное количество жизненно необходимых функций. Если были замечены первые симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта или печени, а именно: пожелтение склер глаз, тошнота, редкий или частый стул, вы просто обязаны принять меры.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН (лат. pigmentum краска) - совокупность процессов образования, превращения и распада в организме пигментов (окрашенных соединений, выполняющих самые различные функции). Нарушение П. о. является причиной большого числа болезней, в т. ч. болезней накопления, или следствием некоторых заболеваний (напр., вирусного гепатита и др.).

Наиболее важным аспектом обмена пигментов (см.) у животных и человека является обмен гемсодержащего хромопротеида гемоглобина (см.) и родственных ему пигментов - миоглобина (см.), цитохромов (см.),каталазы (см.) и пероксидаз (см.), многих дыхательных пигментов (см.). Синтез гема осуществляется из сукцинил-КоА и глицина через стадию образования 6-аминолевулиновой к-ты, при конденсации двух молекул которой возникает порфобилиноген - непосредственный предшественник протопорфирина (см. Порфирины). После завершения порфиринового цикла происходит включение в порфирии атома железа, доставляемого транспортным белком ферритином (см.), с образованием протогема, который, соединяясь со специфическим белком, превращается в гемоглобин или другой гемсодержащий пигмент. Хромопротеиды пищи (гемоглобин, миоглобин, хлорофилл-протеиды и т. д.), попадая в жел.-киш. тракт, расщепляются на белковую часть, подвергающуюся затем протеолитическому расщеплению, и простетическую группу. Гем не используется для ресинтеза хромопротеидов и окисляется в гематин, выделяющийся с калом в неизмененном виде или в виде соединений, образующихся из гематина под действием микрофлоры кишечника. В тканях распад гемоглобина и других гемсодержащих пигментов протекает иным путем. Гемоглобин, образующийся при распаде эритроцитов, доставляется белком плазмы гаптоглобином (см.) в клетки ретикулоэндотелиальной системы, где после окисления гемоглобина с образованием вердогемоглобина происходит отщепление от молекулы пигмента белковой части, которая затем разрушается под действием протеолитических ферментов, и высвобождение железа, пополняющего общий резерв железа в организме.

Избыточное образование желтокоричневого пигмента гемосидерина - продукта обмена гемоглобина и его отложение в тканях ведет к гемосидерозу (см.) и гемохроматозу (см.). Нарушение метаболизма гемоглобина в печени приводит к пигментному гепатозу (см. Гепатозы). При интенсивном разрушении большого числа эритроцитов (напр., при отравлениях, инфекциях, ожогах) возникает гемоглобинурия (см.) - появление в моче значительного количества гемоглобина. Известны многочисленные случаи синтеза аномального гемоглобина, заключающегося, напр., в замене аминокислот в первичной структуре глобина- белка молекулы гемоглобина (см. Анемии ; Гемоглобин, гемоглобины нестабильные ; Гемоглобинопатии). При некоторых патол, состояниях у человека и животных наблюдается выход из мышц и выделение с мочой миоглобина (см. Миоглобинурия).

Из вердогемоглобина образуется желчный пигмент зеленого цвета биливердин, представляющий собой линейное производное тетрапиррола. Он обнаружен в желчи, а также в тканях животных и человека. При восстановлении биливердина образуется другой желчный пигмент красновато-желтого цвета билирубин (см.). Желчные пигменты, попадающие в кишечник с желчью, частично всасываются в кровь и поступают в печень по системе воротной вены (см. Желчные пигменты). Свободный (непрямой) билирубин малорастворим и токсичен; он обезвреживается в печени путем образования растворимого диглюкуронида - парного соединения билирубина с глюкуроновой к-той (прямого билирубина). В пищеварительном тракте при восстановлении билирубина образуются основные пигменты кала и мочи - уробилиноген и стеркобилиноген, к-рые на воздухе окисляются в стеркобилин (см.) и уробилин (см.). Нормальное содержание непрямого билирубина в крови составляет 0,2- 0,8 мг/100 мл. При повышении содержания билирубина в крови выше 2 мг/100 мл развивается желтуха (см.). При желтухе в мочу через почечный фильтр проходит прямой билирубин (см. Билирубинурия). При нарушении функций печени в моче иногда обнаруживается большое количество уробилина (см. Уробилинурия). Нарушение порфиринового обмена приводит к развитию заболеваний, относящихся к группе порфирии (см.). При порфиринурии, сопровождающей ряд заболеваний, отмечают повышенное выделение р мочой порфиринов.

При некоторых патол, состояниях (напр., при Е-гиповитаминозе), а также при старении в нервной, мышечной и соединительной тканях накапливается пигмент липидной природы липофусцин (см.). У животных избыточное образование пигментов липидной природы, возникающих, очевидно, в результате аутоокисления ненасыщенных липидов и последующей полимеризации продуктов их окисления, обнаружено при действии ионизирующей радиации и злокачественных опухолях.

Животный организм не способен синтезировать ряд пигментов, обнаруженных у растений. Однако биосинтез хлорофилла (см.) в растительных тканях имеет общие черты с образованием порфиринов у животных. Каротиноиды (см.) синтезируются при последовательной конденсации молекул ацетил-КоА через образование мевалоновой к-ты. При окислении каротинов образуются ксантофиллы. Каротиноиды, поступившие в организм животных с растительной пищей, подвергаются окислительному расщеплению (этот процесс происходит гл. обр. в стенке кишок) с образованием ретиналя, альдегида витамина А. Образующийся затем витамин А поступает в кровь и накапливается в различных тканях, в т. ч. в печени. В фоторецепторах сетчатки ретиналь, соединяясь с белком опсином, образует родопсин (см.), обеспечивающий различение света (см. Зрительные пигменты).

При нарушении превращения каротиноидов в витамин А развивается гиповитаминоз А, сопровождающийся значительными изменениями эпителия, поражением глаз и т. д. Экзогенная форма недостаточности витамина А встречается редко (см. Витаминная недостаточность). Избыток каротина в организме человека приводит к каротинемии (см.).

Флавоноиды и антоцианидины (см. Флавоны , Антоцианы) в растительном организме синтезируются из шикимовой к-ты или при конденсации двух молекул малонил-КоА с одной молекулой ацетил-КоА. В организме человека флавоноиды пищи распадаются на более мелкие фрагменты; иногда продукты распада флавоноидов обнаруживаются в моче в составе гомопирокатеховой, гомованилиновой и м-оксифенилуксусной к-т.

Методы определения - см. в статьях, посвященных описанию отдельных пигментов или групп пигментов.

Библиография: См. библиогр, к ст. Гемоглобин , Дыхательные пигменты , Желчные пигменты , Миоглобин , Пигменты .

Н. В. Гуляева.

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин IX, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг% или 20 мкмоль/л.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным . Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой , или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная желтухи) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (Таблица 3).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный, или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

Надпеченочная , или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, при В 12 , фолиево-дефицитных анемиях);

· Печеночная , или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

· Подпеченочная , или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха. Этиология : причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез . Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсичным для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный. Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.
(2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).
(3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:

(а) глюкурониды билирубина,
(б) уробилиноген,
(в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),

(4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.
(5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина; повышенное образование уробилина ; повышенное образование стеркобилина ; гиперхолический кал; отсутствие холемии , т.е. в крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.

Печеночная, или паренхиматозная, желтуха. Этиология. Причины печеночной желтухи разнообразны

Инфекции (вирусы гепатита A, B, C , сепсис и т.п.);

· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;

Холестаз (холестатический гепатит);
Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.

Патогенез. При повреждении гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. При воспалительных и иных повреждениях гепатоцитов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются, что сопровождается следующими симптомами:

· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.

Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия , а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.

Таблица 3

Патогенетические механизмы гипербилирубинемии

Любого органа.

Как отмечалось (см. главу 13), начальным этапом распада является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от вердоглобина отщепляются и . В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в – , выделяемый с и поэтому называемый . Образовавшийся называется непрямым (неконъю-гированным) . Он нерастворим в , дает непрямую с диазореактивом, т.е. протекает только после предварительной обработки .

Рис. 16.4. Нормальный обмен уробилиногеновых тел (схема).

Образовавшийся в прямой вместе с очень небольшой частью непрямого выводится с в тонкую кишку. Здесь от прямого отщепляется и происходит его с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около 10% восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкую кишку, т.е. во внепеченочных желчных путях и в желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током переносится в , где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мезобилиноген не попадает.

Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стерко-билина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в геморроидальные вены) и в дальнейшем выводится с . Следовательно, в норме человека содержит следы стеркобилиногена (за сутки его выделяется с до 4 мг). К сожалению, до последнего времени в клинической практике стеркобилиноген, содержащийся в нормальной , продолжают называть уробилиногеном. На рис. 16.4 схематично показаны пути образования уробилиногеновых тел в человека.

В клинической практике укоренился термин «уробилиноген ». Под этим термином следует понимать те производные (билиру-биноиды), которые обнаруживаются в . Положительная на уробилиноген может быть обусловлена повышенным содержанием того или иного билирубиноида в и является, как правило, отражением патологии.

Определение в клинике содержания в (общего, непрямого и прямого), а также уробилиногена имеет важное значение при дифференциальной диагностике желтух различной этиологии (рис. 16.5). При гемолитической желтухе («надпеченочной») вследствие повышенного и разрушения происходит интенсивное образование непрямого в ретикулоэндотелиальной системе (см. рис. 16.5, б). оказывается неспособной утилизировать такое большое количество непрямого , что приводит к его накоплению в и . В при этом синтезируется повышенное количество прямого , который с попадает в кишечник. В тонкой кишке в повышенных количествах образуется мезобилиноген и в последующем – стеркобилиноген. Всосавшаяся часть мезобилиногена утилизируется , а резорбирующийся в толстой кишке стеркобилиноген выводится с . Таким образом, для гемолитической желтухи в типичных случаях характерны следующие клинико-лабораторные показатели: повышение уровня общего и непрямого в , в – отсутствие (непрямой не фильтруется почками) и положительная на уробилиноген (за счет повышенного попадания в и стеркобилиногена, а в тяжелых случаях – и за счет мезобилиногена, не утилизирующегося ); лимонно-желтый оттенок кожных покровов (сочетание желтухи и анемии); увеличение размеров селезенки; ярко окрашенный кал.

Рис. 16.5. Патогенез билирубинемий при различных патологических состояниях (схема). а - норма; б - ; в - застой в желчных капиллярах ; г - поражение паренхиматозных ; 1 - кровеносный капилляр; 2 - ; 3 - желчный капилляр.

При механической (обтурационной, или «подпеченочной») желтухе (см. рис. 16.5, в) нарушен отток (закупорка общего желчного протока камнем, головки поджелудочной железы). Это приводит к деструктивным изменениям в и попаданию элементов ( , ) в . При полной обтурации общего желчного протока не попадает в кишечник, поэтому образования в кишечнике билирубиноидов не происходит, кал обесцвечен и на уробилиноген отрицательная. Таким образом, при механической желтухе в повышено количество общего (за счет прямого), увеличено содержание и , а в – высокий уровень (прямого). Клиническими особенностями обтурационной желтухи являются яркая желтушная окраска , бесцветный кал, зуд (раздражение нервных окончаний , отлагающимися в ). Следует заметить, что при длительно сохраняющейся механической желтухе могут существенно нарушаться функции , в том числе одна из главных – детоксикационная. В этом случае может произойти частичный «отказ» от непрямого , что может привести к его накоплению в